早期降糖医学证据与瑞格列奈的应用

来源：发布时间：2009-06-12 09:17

近年来，中国糖尿病患者数量逐年增加，中华医学会糖尿病学分会2008年糖尿病流行病学数据显示，20岁以上人群糖尿病患病率已超过11%，并有继续增高的趋势。随着糖尿病患者数量增加，有效控制糖尿病患者的血糖水平，减少其并发症的发生，可为患者自身和社会经济带来巨大收益。 1 严格控制新诊断糖尿病患者血糖可获得近期和远期益处循证医学证据表明，对新诊断糖尿病患者的早期强化治疗可显著改善血糖控制并减少糖尿病相关并发症。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）在1977年到1997年间，对5102例新诊断英国2型糖尿病患者平均随访10年后发现，强化治疗组的平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.0%，而传统治疗组为7.9%。HbA1c 的下降与糖尿病相关并发症风险的降低相关，与传统治疗相比，强化治疗减少了任何糖尿病相关终点事件、微血管并发症和心肌梗死。为进一步证明早期严格控制血糖对新诊断2型糖尿病患者的必要性，UKPDS研究进一步实施了为期10年（1997年至2007年）的后续追踪观察研究，结果发现，尽管早期血糖控制的差别已经消失，但微血管病变、新发心梗以及全因死亡的风险持续降低。与传统治疗相比，强化治疗仍显著减少糖尿病相关终点、微血管病变、心肌梗死和全因死亡，此为强化控制血糖的“后续效应”。UKPDS说明，新诊断糖尿病患者的早期强化治疗可以显著减少微血管和神经并发症，并降低大血管病变风险。与UKPDS不同，ACCORD、ADVANCE、VADT研究是在糖尿病病程较长（分别为10年、8年、11.5年）且伴心血管危险因素的2型糖尿病患者中进行的。结果显示，强化治疗并没有降低病程较长糖尿病患者的大血管并发症发生率和死亡率；在微血管方面，ADVANCE、VADT两项研究中，强化治疗仅降低了糖尿病肾病的发生率，而对视网膜病变和周围神经病变没有影响。这些结果也从另一角度反映了应尽早干预高血糖以及早期诊断和治疗的重要性，即糖尿病患者诊断后尽早治疗达标能获得更大的益处。 2 瑞格列奈（诺和龙）：中国新诊断2型糖尿病患者的理想选择美国糖尿病学会（ADA）/欧洲糖尿病研究学会（EASD）的治疗流程显示，对初诊2型糖尿病患者应首先使用生活方式干预和二甲双胍治疗，如血糖控制不佳可进一步加用促泌剂或基础胰岛素。但与欧美不同，中国2型糖尿病患者有其自身特点。2007年中国2型糖尿病防治指南指出，我国2型糖尿病患者的平均体质指数（BMI）约为24 kg/m2，而大多数白种人糖尿病患者的平均BMI>30 kg/m2。2型糖尿病的主要临床表现是胰岛素分泌不足，中国患者的胰岛功能可能更差。因此，2007年中国2型糖尿病防治指南将格列奈类药物作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药。国际糖尿病联盟（IDF）2005年指南同样推荐促泌剂作为一线方案。新诊断2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能受损主要表现为早相胰岛素分泌缺失，常表现为餐后血糖升高。上海贾伟平等的研究发现，高达88%的新诊断2型糖尿病患者存在餐后血糖升高，而餐后血糖是2型糖尿病患者心血管疾病的独立和直接危险因素。此外，新诊断2型糖尿病患者开始药物治疗时，常会因低血糖、肝肾功能异常、体重增加、不良反应等种种顾虑而延迟治疗。诺和龙是新一代餐时胰岛素促泌剂，可以有效改善早相胰岛素分泌，全面降低空腹和餐后血糖，同时低血糖发生率低、肾脏安全性好、餐时服用、灵活方便，是中国新诊断2型糖尿病患者的理想选择。 3 瑞格列奈（诺和龙）全面平稳降糖

诺和龙服用后30分钟内起效、1小时血药浓度达高峰、4～6小时血药浓度显著下降，具有快速吸收、快速起效等特点，能更好地刺激胰岛素早相分泌，增强生理性胰岛素分泌高峰，改善餐后和空腹血糖，全面控制血糖。荟萃分析显示，诺和龙的降糖效果与磺脲类、双胍类相当，可使HbA1c下降1.5%～2.0%左右，而阿卡波糖和那格列奈仅使HbA1c下降0.5%～1.0%。2007年的一项综述《诺和龙在2型糖尿病治疗中的地位》表明，在不同的临床研究中，诺和龙可降低新诊断2型糖尿病患者餐后血糖3.7～7.2 mmol/L及空腹血糖1.8～3.2 mmol/L。在未使用过磺脲类药物的患者中，诺和龙可降低空腹血糖达3.9 mmol/L。一项安慰剂对照研究表明，诺和龙可使空腹和餐后血糖分别降低4.1 mmol/L和5.8 mmol/L。德罗莎（Derosa）等的研究中，124例确诊糖尿病超过6个月的患者经4周安慰剂清洗期后，随机接受诺和龙或格列美脲治疗52周。结果显示，诺和龙和格列美脲均能显著降低HbAlc（-1.2%对-1.1%）、空腹血糖（-2.1 mmol/L对-2.2 mmol/L）和餐后血糖（-2.6 mmol/L对-1.2 mmol/L），诺和龙降低餐后血糖的程度显著大于格列美脲（P<0.05），进一步证实诺和龙与格列美脲同样显著改善了HbA1c和空腹血糖，而诺和龙可更好地控制餐后血糖，从而起到全面有效控制血糖的作用（图1）。

图1 与格列美脲相比，诺和龙同样显著改善HbAlc和空腹血糖，并且更好地控制餐后血糖

图2 与格列美脲和格列齐特缓释片相比，诺和龙显著减少血糖波动

维罗那糖尿病研究组的一项研究发现，血糖波动是2型糖尿病患者死亡率的独立预测因子之一，并且与心血管事件相关。为了改善2型糖尿病并发症的发生和发展，不仅要积极降低HbA1c水平，也要减少血糖波动，维持血糖稳定。诺和龙与格列美脲的对照研究表明，虽然两种药物刺激胰岛素的分泌量相似，但分泌模式存在差异，诺和龙组胰岛素达峰更快，改善早相分泌更好，餐后血糖波动控制更为理想。李焱等在2008年EASD年会上口头报告的研究中，将60例新诊断2型糖尿病患者按1：1：1随机分为诺和龙、格列美脲和格列齐特缓释片3组，单药治疗4周后，进行72小时血糖动态监测。结果发现3组的72小时平均血糖值相似，但诺和龙组的平均血糖波动幅度显著低于格列美脲组（P=0.006）及格列齐特缓释片组（P=0.007）。与后两种药物相比，诺和龙更好地改善了新诊断2型糖尿病患者的第一时相胰岛素分泌，降低24小时血糖波动（图2）。 4 瑞格列奈（诺和龙）低血糖事件较少且肾脏安全性高诺和龙有效降糖的同时，还有低血糖较少、没有肾功能不全禁忌证、体重增加不明显、胃肠道反应少的特点，从而达到安全降糖。由于诺和龙具有促泌作用与葡萄糖水平密切相关、代谢迅速、随餐服用、不易在体内蓄积及代谢产物无降糖作用等特点，与磺脲类药物相比，其在改善血糖控制的同时，低血糖发生率显著降低，药品说明书中的低血糖发生率仅为0.01%～0.1%，严重低血糖罕见。一项德国大型前瞻性研究发现，5985例糖尿病患者经诺和龙治疗后的各项血糖参数，包括HbA1c，空腹、主餐前和餐后血糖都显著降低（P<0.0001），而低血糖事件显著减少，仅49例发生低血糖，其中80％为轻度，所有低血糖发作后均无任何后遗症。诺和龙显著降低患者对低血糖的担忧和恐惧，对低血糖担忧患者的比例从诺和龙治疗前的38%下降至治疗后的10%。诺和龙餐时服用使进餐习惯更为灵活，多数使用诺和龙治疗的患者，都愿意继续采用这种药物治疗。 DEMAND研究表明，在全球32个国家32208例2型糖尿病患者中，白蛋白尿患病率高达49%。而中国新诊断2型糖尿病患者的微量白蛋白尿患病率也高达20.7%。可见肾脏损害是2型糖尿病患者的常见并发症之一，制定糖尿病治疗方案时应密切关注肾脏安全性。诺和龙92%以上经肝脏排泄，肾功能不全甚至肾功能衰竭者也可使用，是第一个被美国FDA、欧洲药品管理局（EMEA）和我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。哈希拉彻（Hasslacher）等在有或无肾功能不全的2型糖尿病患者中评价了诺和龙的安全性。结果显示，导入期患者的低血糖发生率随肾功能不全严重程度的增高而显著升高（P=0.007），但诺和龙治疗期间并未观察到这一趋势（P=0.074），治疗后肾功能不全者的不良事件发生率与肾功能正常者无差别。可见，诺和龙对2型糖尿病合并肾功能不全者安全性良好，是此类患者的合适选择。小结糖尿病及其并发症给社会带来了沉重的经济负担，早期全面血糖控制可有效减少慢性并发症及相关死亡风险。新型非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈（诺和龙）可全面有效地改善空腹和餐后血糖，减少血糖波动，而且低血糖发生率低，在肾功能受损的患者中也可安全使用，是中国新诊断2型糖尿病患者的理想选择。来源：中国医学论坛报

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