EPHESUS研究显示醛固酮阻滞剂Eplerenone能降低心肌梗死后左室功能不全、心力衰竭患者死亡率和致残率

一个新的研究显示在心肌梗死后左室功能不全和心力衰竭患者中，在优化药物治疗的基础上加用Eplerenone (Inspra®, Pharmacia)治疗能降低这组患者15%的死亡率。和对照组相比，心血管疾病死亡率和心血管性死亡和心血管事件住院联合终点在eplerenone组也显著降低。 Eplerenone在心肌梗死后心力衰竭中效果和存活研究（EPHESUS）结果在美国心脏学会2003年科技年会上发布，同时这些结果将发表在新英格兰医学杂志的网页上，文章和相关的编辑述评将发表在2003年4月3日的新英格兰医学杂志中。 “在优化药物治疗的基础上加用eplerenone能持续改善急性心肌梗死后左室功能不全和心力衰竭患者生存和住院率，据估计在1年中每治疗50例患者能挽救一个生命，每治疗33例患者能预防一例心血管疾病性死亡并降低一例因心血管事件住院。”以Bertram Pitt ( Michigan大学, Ann Arbor)博士为首的研究者总结说。 “这些结果证实了醛固酮阻滞剂在收缩功能不全患者中的效果，并且不仅仅适用于急性心肌梗死后患者，也适用于目前正在接受ACE抑制剂或者beta阻滞剂治疗的多种心血管疾病，”Pitt对现场的医生说。 Eplerenone已经被FDA批准用于高血压治疗，Pharmacia公司在2002年12月说，由于EPHESUS研究达到了预期的两个主要研究终点，该公司将在今年上半年申请该药物用于这一新的适应证。 醛固酮阻滞剂的重要性 ACE抑制剂和beta阻滞剂是心肌梗死后左室功能不全和心力衰竭患者治疗的首选，但是在这些患者中死亡率和致残率仍然相当高，Pitt对现场的医生说。最近在这方面开展的工作包括在ACE抑制剂和beta阻滞剂基础上使用TNF 抗体，内皮素拮抗剂，血管紧张素受体阻滞剂，但这些措施都证实没有效果。 1999年以Pitt为主要研究者的安体舒通随机研究（RALES）结果显示在包括ACE抑制剂在内的优化药物治疗基础上加用醛固酮阻滞剂螺内酯能显著降低重度心力衰竭患者死亡率。醛固酮阻滞剂也显示能阻止心肌梗死后左室功能不全患者左室重构和胶原形成，并能对心肌梗死后病理机制有重要影响。但是，Pitt指出，“在我们以前的研究中，仅仅有10-11%的患者使用了beta阻滞剂治疗。” Eplerenone是一种选择性的醛固酮阻滞剂，并被称为“安全、彻底”型的螺内酯，选择性阻断盐皮质激素受体，但并不影响糖皮质激素、孕激素或雄激素受体。在EPHESUS研究中Pitt等观察在急性心肌梗死（MI）合并左室功能不全和心力衰竭患者中，和对照组相比，Eplerenone能降低死亡率，包括所有原因死亡率和心血管疾病死亡，也能降低心血管事件住院。 共入选了6632例射血分数<40%并有肺部啰音的患者，随机接受eplerenone和安慰剂治疗，eplerenone开始剂量是每天25mg，最大剂量为50mg每天。合并糖尿病患者仅要求射血分数<40%。在心肌梗死后平均7天（3-14天）开始随机分组，对患者进行随访直到发现1012例死亡，平均eplerenone剂量达到了每天43mg。 在16个月的随访期中，eplerenone治疗组患者死亡和心血管性死亡显著降低，另一个终点心血管事件住院也显著降低。 EPHESUS研究主要和次要终点 终点 Eplerenone, No. (%) 对照组, No. (%) 相对危险度(95% CI) p 死亡率（主要终点） 478 (14.4) 554 (16.7) 0.85 (0.75-0.96) 0.008 心血管疾病死亡率 407 (12.3) 483 (14.6) 0.83 (0.72-0.94) 0.005 心血管疾病死亡率和心血管事件住院率（主要终点） 885 (26.7) 993 (30.0) 0.87 (0.79-0.95) 0.002 另外eplerenone治疗组次级终点也显著降低，包括所有原因死亡或住院（相对危险度0.92, 95% CI 0.86-0.98, p=0.02)，心脏病猝死(RR 0.79, 95% CI 0.64-0.97, p=0.03)。他们分别分析这些数据，根据MADIT II标准射血分数大于或小于30%将患者分为2部分，他说在那些射血分数小于30%的患者中，eplerenone治疗组心脏猝死显著降低33%，这些患者现在是ICD治疗的指征。“这一结果给我的暗示在这些患者中除颤器可能有效，但是考虑到这些患者中的费用效益比，1年猝死率是6%，我还不能相信这一措施是一种较高费用效益比的措施。”Pitt说。 亚组分析显示治疗组有相对统一的效应，但是Pitt指出那些使用ACE或ARB和beta阻滞剂治疗的患者所有原因死亡降低27%。进一步研究，那些所谓“优化”治疗的患者，包括使用了ACE/ARB，beta阻滞剂，阿司匹林，他汀和再灌注治疗的患者，所有原因死亡降低26%。 血钾浓度监测 在使用eplerenone治疗的患者中高钾血症发生率增加，在那些和基础肌酐清除率降低（<50ml/min）的患者中有统计学差异，研究者指。“尽管没有高钾血症导致死亡的发生，但这一发现强调了监测血钾的重要性，并根据血钾调整eplerenone的剂量，”他们说。 他们试图通过将基础血钾浓度大于5.0mmol/l，基础血清肌酐浓度超过2.5mg/dl或具备两者的患者排除在外来降低高钾血症的危险，但是他们强调说对于低体重指数或糖尿病患者，血清肌酐浓度并不能准确反映肾脏功能。 他们建议使用Cockcroft-Gault公式来确定肌酐廓清率，把中重度肾功能不全的患者排除在外，并坚持该研究中的剂量范围即25mg/d-50mg/d，这些能将高钾血症的危险降低到最小的程度，并“进一步改善这一药物的危险效益比。” 最后，Pitt等指出低钾血症的危险性比确实是由于eplerenone治疗导致的高钾血症的危险性高2倍还多。他说高钾血症的增加的危害被低钾血症降低所抵消，他说，“当回顾SHEP研究时，那些有低钾血症发生的患者丧失了血压降低所带来的益处，因此我认为这一数据是有重要的意义。” EPHESUS研究治疗组严重高钾血症和低钾血症 终点 Eplerenone (%) 对照组 (%) p 严重高钾血症 5.5 3.9 0.002 低钾血症 8.4 13.1 <0.001 另外治疗组副反应的发生率很低。尤其是在RALES研究中所见到的月经障碍、男性乳房发育和阳痿，在治疗组和安慰剂组并没有差异，他说，“这证明了选择性醛固酮eplerenone是首选药物。”另外他说在eplerenone治疗组轻度胃肠道功能紊乱和呼吸功能障爱有少量增加，但都有统计学差异。 “很少有高血压患者会选择螺内酯治疗，住院因为已知的副作用，因此我认为这一新的药物确实能在更大规模的患者中发挥已知的醛固酮阻滞剂有益的效应，并对预后有重大影响。”Pitt说。 临床实践需要循证医学的支持 在该文章同时伴发的编辑述评兆中，Mariell Jessup (Pennsylvania大学, Philadelphia)医生指出ACC/AHA心力衰竭治疗指南推荐在有复发或近期症状性心力衰竭患者中，在最优化药物治疗的基础上使用小剂量的螺内酯。该指南中的在轻中度心力衰竭患者中使用螺内酯并没有被证实，并提醒在那些血钾或肌酐升高的患者中使用螺内酯要当心。 “尽管有指南的建议，发表的数据和许多病例报告都显示螺内酯在心力衰竭患者中广泛使用，而并没有考虑到患者的心功能分级和射血分数，也并没有对基础药物治疗进行优化，”Jessup说。 Eplerenone报道的副作用要低于螺内酯，“从理论上会增加这种药物的不恰当应用，”她说，价格将“毫无疑问”高于传统的这类药物。 “医生迫切想在他们的患者中实施这一挽救生命的治疗的愿望是可以理解的，但是要知道临床实践是要以循证医学为基础的，”她说，“醛固酮阻滞剂的益处值得进行副反应的监测，医疗费用的增加是值得的，但是使用这些药物治疗的患者应该象已经发表的研究中那样密切的进行监测。”