氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用机制探讨
来源： 发布时间：2009-05-27 09:33
中国医学科学院肿瘤医院药剂科 陈莲珍
临床上氯吡格雷和质子泵抑制剂（PPI）的联合应用越来越普遍。但是霍（Ho）等发现，奥美拉唑和雷贝拉唑增加服用氯吡格雷的急性冠脉综合征（ACS）出院患者死亡或再发心梗的风险[比值比（OR）分别为1.24和2.83]。吉拉德（Gilard）与斯莫尔（Small）证实奥美拉唑和兰索拉唑显著降低氯吡格雷的保护作用，使血小板反应指数显著升高（P<0.05）。尤林克（Juurlink）发现PPI对氯吡格雷的影响不尽相同，奥美拉唑、兰索拉唑或者雷贝拉唑均增加服用氯吡格雷的ACS患者复发心梗的风险（OR=1.40），但泮托拉唑与心肌梗死复发再次入院无关（OR为1.02）。希勒（Siller）也证实了泮托拉唑不降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制率。 PPI与氯吡格雷的相互作用机制 氯吡格雷是药物前体，只有通过细胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代谢，氧化水解形成一种具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集。而PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢。PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，其程度和结果取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。 各种PPI与氯吡格雷的相互作用程度有别 Li等使用了人类肝脏微粒体制备物（HIM）和重组CYP2C19（rCYP2C19 ）来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19抑制的效力和特异性。结果如表所示，五种PPI显示对CYP2C19活性具有竞争性抑制，其中兰索拉唑的抑制常数（Ki）最小，而泮托拉唑最大。通常认为Ki越小，表示对该同工酶抑制效力越强。奥美拉唑的Ki为2～6 μM，埃索美拉唑约为8 μM，雷贝拉唑为17～21 μM，而泮托拉唑为14～69 μM。 奥美拉唑通过CYP2C19代谢为奥美拉唑羟基砜，母体化合物与CYP2C19的亲和力几乎比与CYP3A4的亲和力大10倍左右；埃索美拉唑也主要通过CYP2C19代谢，其余的则通过CYP3A4代谢，但由于此二酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，两种药物与同工酶的相对亲和力也有差别，故对药物相互作用影响不同，相比于奥美拉唑，埃索美拉唑引起的药物相互作用少一些，该药对CYP2C19的Ki约为8 μM。 兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同，对CYP2C19具有很强大的抑制作用， Ki为0.4到1.5 μM。泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑有所不同，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对CYP450依赖性酶的亲和力低，特别是对CYP2C19抑制作用远低于其他PPI。另外，泮托拉唑还具有独特的Ⅱ期代谢途径，当有其他药物在Ⅰ期代谢时，它可通过Ⅱ期途径代谢，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少了体内药物间的相互作用。雷贝拉唑虽然也是苯并咪唑衍生物，但其主要代谢途径是经非酶降解，因此对 CYP2C19和CYP3A4影响较少，但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP450同工酶CYP2C19具有较强的抑制效力，其抑制常数Ki为2到8 μM，这可能也会引起具有临床意义的药物相互作用。 鉴于现有的研究证据与上述药物代谢机制，临床医生对于接受氯吡格雷治疗且同时需要抑酸干预的患者，使用PPI治疗时，应尽可能选择对CYP2C19抑制效力小的泮托拉唑，从而最大程度地减少药物不良反应和心血管不良事件的发生。表 5种PPI对CYP2C19的Ki（μM）数值a
来源：中国医学论坛报
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