钙拮抗剂在降压治疗中的应用——NORDIL研究及其他CCB临床试验回顾

北京大学人民医院 王鸿懿

20世纪90年代以来，世界疾病谱发生了巨大的变化。90年代，缺血性心脏病和脑血管病分别位居第5和第6位，而到2020年，预计二者将分别提高到第1和第4位，心脑血管病将成为人类最大的威胁。高血压是心脑血管病的主要危险因素，钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。近期发表的一些有关钙拮抗剂的大型临床研究，如HOT、STOP-2和NORDIL等，均证实钙拮抗剂可使高血压患者获益。

美国的ALLHAT研究是在55岁以上，至少合并一种冠心病危险因素的高血压患者中对比新降压药（氨氯地平、赖诺普利）与老药（氯噻酮）的效果。入选42418例高血压患者，平均随访4.9年，主要终点（致死性冠心病、非致死性心肌梗死）未显示出差异。

NORDIL研究全称北欧地尔硫卓研究（Nordic Diltiazem Study），是在瑞典和挪威进行的一项前瞻性、开放、随机、盲终点评估研究，目的是评价地尔硫卓与传统降压药相比，对轻中度高血压患者心血管事件发生的影响。在1032个中心进行，共入选10881名患者，平均随访4.5年。一级终点设定为：心血管事件发生率和死亡率（致死性和非致死性脑卒中、致死性和非致死性心肌梗死、猝死及其他心血管死亡复合终点）。

试验流程如下：

                                   联合用药（除钙拮抗剂）

         5410人（地尔硫卓180-360mg）

导入期                                                              目标：理想的血压控制

         5471人（β受体阻滞剂或利尿剂）

                                        联合用药（除钙拮抗剂）

NORDIL研究的主要结果有：1）两组降压效果相似：舒张压达标（<90mmHg），两组均降低18.7mmHg；收缩压未达标(<140mmHg)，两组分别降低20.3/23.3mmHg，常规组似乎优于地尔硫卓组，但未达统计学显著意义。2）主要终点两组间差异无统计学显著意义，相对危险度1.0。3）地尔硫卓组脑卒中的发生率低于对照组，相对危险度0.8，P=0.04。

在对不良反应的分析中，头晕、关节痛、头痛、胸部不适、咳嗽等不良反应在两组中无明显差异。疲劳、呼吸困难和阳痿更多的出现在β受体阻滞剂/利尿剂组。β受体阻滞剂组出现了更多的恶梦、外周神经病和严重的血液指标异常。利尿剂组有更多的慢性疼痛、痛风、低钾、呕吐、消化性溃疡、尿路感染和骨质疏松。而地尔硫卓组不良反应明显较低。地尔硫卓与β受体阻滞剂合用未见严重传导阻滞发生。在恶性肿瘤发生率方面，与β受体阻滞剂/利尿剂组相比，地尔硫卓组恶性肿瘤发生率降低18％，其中主要在于消化道和泌尿系肿瘤较少。