高血糖“代谢记忆”--是幻觉抑或现实？
来源： 发布时间：2009-06-23 09:04
广州中山大学附属孙逸仙纪念医院内分泌科 李焱
现有研究表明，高血糖对机体组织的损害可能确实存在“记忆”效应 糖尿病控制与并发症试验及其后续研究（DCCT-EDIC）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）以及UKPDS研究10年后随访结果提示，即使普通治疗组和强化治疗组的血糖差异业已消失，强化治疗组的糖尿病微血管病变发生率仍持续下降，心血管事件发生率和全因死亡率亦下降。此现象称为高血糖的“代谢记忆”（metabolic memory）或强化治疗“后续效应”(legacy effects)。 强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归研究（ADVANCE）、控制糖尿病心血管危险行动研究（ACCORD）和美国退伍军人糖尿病研究（VADT）结果也间接支持高血糖“代谢记忆”的可能，即对于糖尿病病程长（8~11年）、血糖控制不佳并存在多种心血管危险因素的2型糖尿病患者，进一步严格控制血糖并未减少3~6年内的大血管事件，对糖尿病微血管病变的影响也有限，仅有ADVANCE研究显示，糖尿病肾病风险轻微下降21%，提示糖尿病早期诊断和早期控制血糖达标的重要性。 是否仅因为强化治疗改变了患者对疾病的重视程度，从而改善了生活方式？UKPDS后续随访研究发现，当强化血压控制组和常规血压控制组的血压控制差异较小时，强化降压的益处亦消失。因此，该研究并不支持“代谢记忆”只是一种伴随现象，高血糖对机体组织的损害可能确实存在“记忆”效应。 糖基化终末产物（AGE）和氧化应激产物可能是高血糖“代谢记忆”形成的基础 早在20年前，动物研究发现，2型糖尿病患者持续高血糖状态一段时间后，即使血糖恢复正常，眼底视网膜病变的发生率依然比正常血糖对照组高。这种现象在其他动物和细胞学水平（包括血管内皮、视网膜组织和肾组织细胞）中得以进一步证实。AGE和氧化应激产物可能是高血糖“代谢记忆”形成的基础。高血糖通过多种途径与细胞内外的蛋白质和（或）脂质等形成AGE，继而影响细胞或细胞器功能。线粒体蛋白质被糖化后，自由基生成增加，后者有助于AGE形成。加之高血糖自身导致线粒体自由基增多，损害组织功能造成氧化应激。因此，由高血糖启动的AGE形成与氧化应激互相加强，形成恶性循环(图)。AGE与氧化应激相应受体结合，激活核因子κB（NF-κB），增加炎症因子和血管内皮黏附因子等多种参与动脉粥样硬化形成的物质。而某些炎症因子（如肿瘤坏死因子）可进一步激活NF-κB，形成一个自我加强的过程。一旦AGE形成，AGE消除速度取决于被糖化物质的半衰期，而与起始的血糖不再相关。最终，AGE和氧化应激通过炎症过程激活多条途径（如蛋白激酶C和多元醇代谢旁路等），最终导致糖尿病慢性微血管和大血管并发症。
图 高血糖“代谢记忆”恶性循环
高血糖“代谢记忆”的确切机制仍有待揭示 现有临床和基础研究显示，高血糖对组织的损害存在“代谢记忆”，虽然高血糖诱导AGE和氧化应激可部分解释高血糖“代谢记忆”的存在，但“代谢记忆”的确切机制尚不十分明确。例如，血糖水平超过何种范围即可形成AGE，导致氧化应激？此时糖尿病前期是否已经开始形成？高血糖持续多久可造成组织损伤，是否可逆？减少AGE，阻断AGE与受体结合，以及使用抗氧化应激药物是否可以防止或延缓糖尿病慢性并发症的发生？以上问题均需要进一步的基础和临床研究来回答。 糖尿病管理的坏消息和好消息 丹麦STENO糖尿病中心的皮特森（Oluf B. Pedersen）教授就2型糖尿病的管理及其血管并发症的控制现状和前景等问题进行了介绍。其中，有坏消息，也不乏有好消息。 坏消息 Pedersen教授介绍道，如果严格遵循目前的糖尿病指南，可以将糖尿病患者的心血管疾病患病率或死亡率降低一半，但临床实际并非如此。 美国国家健康和营养调查研究(NHANES)显示，在糖尿病管理方面，1999~2002年与1988~1994年相比，仅有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的达标率有所升高，糖化血红蛋白（HbA1c）达标率仅为50%，血压<130/80 mmHg的比例仅为40%。最近一篇美国研究结果显示，美国糖尿病患者HbA1c、血压和LDL-C同时达标率仅为12%。 2004年数据显示，美国1820万糖尿病患者中，85%的患者合并血脂代谢紊乱，73%的患者合并高血压。因此，糖尿病实际是一种多重危险因素的疾病。 十年前，医生非常热衷于对每例2型糖尿病患者进行个体心血管危险评估，现在看来，这种评估的意义并不大，因为2型糖尿病患者本身即为心血管疾病的高危人群。因此，进行糖尿病治疗时必须有效地针对多重危险因素进行干预。 除外高脂血症、高血压等耳熟能详的2型糖尿病危险因素，还有一些患者方面的因素容易被忽视，如患者缺乏糖尿病治疗的知识和积极性，且依从性较差等。一项英国研究发现，仅有六成患者按照医生的处方服药。 有趣的是，一篇发表于《内科学杂志》（J Intern Med）的文章显示，经女医生治疗的患者，其HbA1c、LDL-C和血压达标率增加了14%、16%和11%，显著高于经男医生治疗者。 已经存在心血管病变的2型糖尿病患者应使用阿司匹林、他汀和血管紧张素转换酶抑制剂等药物进行二级预防，然而，联合应用上述3种药物的患者比例仅为15%。由此可见，开发新药并不是关键，重要的是将循证医学证据很好地应用于临床实践。 药物经济学分析结果显示，治疗效果好且经济的药物包括他汀、降压药物、胰岛素以及口服降糖药物。 好消息 今年英国一项研究发现，糖尿病死亡率正在下降。2006年诊断的糖尿病患者，其相对危险较2001年诊断者低26%。 Pedersen教授与中国合作，目前在深圳收集了2000多份中国人血液样本，对所有的代谢因子和全基因组进行筛查，查找与代谢性疾病有关的氨基酸突变，评估大血管疾病发病率。据Pedersen教授本人称，该研究是中国首项类似的大规模人群研究。 来源：中国医学论坛报
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