述评糖尿病自主神经病变中的代谢记忆对病因学和患者治疗的意义
来源： 发布时间：2009-06-23 09:07
英国伦敦国立心肺研究所国际循环健康中心 Chaturvedi N （占他威迪）
代谢记忆，即既往的血糖控制是糖尿病并发症的主要决定因素这一概念，除了参与糖尿病患者管理的人们以外，还有很多希望了解高血糖相关靶器官损害发病机制的人们对此也很感兴趣。 这一现象曾经在糖尿病控制与并发症试验/糖尿病干预与并发症流行病学研究（DCCT/EDIC）的临床实践中很常见，上述研究反复证实了在1型糖尿病患者中，代谢记忆对肾病、视网膜病变、心血管疾病和外周神经病变的长期影响。 在本期《循环》杂志中，DCCT/EDIC研究组的一篇文章证实，心脏自主神经病变（CAN）存在同样的现象。在DCCT试验中，平均6.5年的强化血糖控制使HbA1c水平显著下降，较传统治疗方法下降了1.7%，CAN发病率下降了53%。在DCCT试验结束后，鼓励所有受试者接受5年左右的强化血糖控制，最初被随机化的两组间，HbA1c水平无显著差异。在随访至13~14年时，虽然在CAN评估前10年，两组血糖控制相同，但与被随机分配到传统治疗组的患者相比，最初被随机分配至强化血糖控制组的患者CAN发病率降低了1/3。 对既往血糖控制，尤其是DCCT试验期间的血糖控制进行统计学校正后，消除了两组间CAN的差异，支持了这样一种观点：在最初被随机分配至强化血糖控制组的患者中，代谢记忆可以解释其CAN风险持续较低。 糖尿病患者常存在CAN。大多既往研究发现，糖尿病患病时间和血糖控制是CAN发生、发展的主要危险因素。观察性资料还表明，既往血糖状态也起着重要作用，且独立于目前血糖控制情况。 因此， DCCT/EDIC最新研究证实，既往强化血糖控制对CAN发病率具有持续的有益影响，独立于目前的血糖控制情况，并非意料之外，具有临床和病因学方面的重要意义。 那么，这些发现对于糖尿病治疗，对于我们理解高血糖相关血管靶器官损害机制有什么意义呢？ 有人认为，代谢记忆由高血糖导致的长期分子和细胞变化造成，关键在于高血糖所致氧化应激的结果，启动了代谢通路中的一系列不良变化，包括氨基己糖和多羟基化合物通路的流量增加、蛋白激酶C-β的激活以及高级糖基化终末产物（AGEs）的生成，它们反过来又加强氧化应激，产生了导致损伤的恶性循环。 最近一篇对实验室研究结果进行综述的文章支持了糖尿病并发症病因学中这一机制的观点。在临床上，DCCT试验也为这一通路提供了客观证据，皮肤中AGEs数量与血糖控制程度相关，也可预测并发症。 试验模型进一步提示，有长期糖尿病病史的患者开始接受强化血糖控制，对代谢通路及下游并发症的有利影响小于早期干预治疗。在临床上是否真的如此呢？ DCCT试验由两组试验人群组成，一级预防队列在基线时无视网膜病变，平均糖尿病患病时间为2.6年，二级预防队列在基线时存在轻微视网膜病变，平均糖尿病患病时间约为8.7年。如果试验数据正确，则一级预防队列代谢记忆的有利作用应该比二级预防队列更为明显。虽然EDIC随访很少分别报告每个队列的结果，但基线时的疾病严重程度或患病时间对代谢记忆的影响似乎没有临床差异。 需要特别指出的是，虽然不同治疗队列的客观CAN测定结果未在这里报告，但在各队列间，对CAN症状的长期治疗效果并无差异。 然而，即使按照DCCT试验的严格研究方案，强化血糖控制也未能消除并发症。在十年多内，DCCT/EDIC研究人群中约有1/4发生了CAN事件。代谢记忆现象的可能机制为进一步探索可有利改变高血糖下游效应的治疗药物提供了支持，例如AGE交联产物裂解剂、醛糖还原酶抑制剂和蛋白激酶C-β抑制剂。 代谢记忆概念的弊端在于，它只关注与血糖控制相关的干预治疗。流行病学研究证实，在自主神经病变进展中，其他心血管危险因素，例如吸烟、血压和高脂血症具有强大且独立的预测能力，实验室研究强调了代谢和血流动力学紊乱导致血流局部改变的作用。这些上游危险因素可直接或通过上述代谢通路，对糖尿病并发症发生的最终共同通路产生不利影响，包括内皮功能障碍、炎症以及细胞因子和生长因子的表达。因此，能够有利改变上游和下游通路的药物，可能对降低并发症风险也有益。例如，肾素—血管紧张素系统阻滞剂已显示出减少AGE产物和氧化应激的作用，因此，除了直接的血流动力学效应外，可能对神经病变也有益。 在数量和质量方面，与揭示这类药物对肾病和视网膜病变作用的研究相比，关于神经病变，特别是关于CAN的研究都有些逊色。这篇文章的作者声称：“CAN可能是最易被忽视的糖尿病并发症”。为什么这样说呢？部分是由于CAN本身检测方面的挑战。 关于CAN的评估，没有广泛公认的金标准。多种不同检查方法，从主观症状报告到一系列更为客观的复杂检查，包括静息心率、心率变异性及压力**的每一项，都反映了自主神经系统方面的微小差异，因此某些检查可能观察到异常，而另外一些检查则未见异常，不同检查之间的相关性可能不强，与危险因素和结局之间的相关性不一致。此报道中存在的一个难题是，代谢记忆对所有检测的结局没有等效或有统计学意义的影响。此外，对CAN在心血管疾病病因学中的作用和任何相关潜在机制的理解不全面，可能进一步导致了在糖尿病研究中CAN不受重视。 近几十年来，严重大血管并发症的显著减少，促使1型糖尿病患者生存时间延长。与2型糖尿病患者一样，心血管疾病是目前1型糖尿病患者发病和死亡的主要原因，1型糖尿病患者的心血管疾病风险明显高于普通人群，原因尚不完全清楚。 自主神经系统功能障碍可强有力地预测糖尿病或非糖尿病患者的心血管转归。这种预测效能往往与其他心血管危险因素一样，甚至可能独立于其他心血管危险因素。特别是在1型糖尿病患者中发现，CAN存在时死亡危险增高4倍。因此，能够减少或延缓心血管疾病发病的方法越来越重要。这些来自于DCCT/EDIC研究的新的随访资料再次支持：为了降低糖尿病并发症的总体负担，需要进行强化血糖控制。 更为重要的是，保·布舒依（Pop-Busui）等证实，即使仅进行几年的强化血糖控制,对CAN也有长期益处，这是一条重要的临床信息。 一些重要问题仍然存在。DCCT/EDIC研究组最近的报告提示，在EDIC随访早期所观察到的代谢记忆的影响，在约10年后开始减弱。CAN预测心血管疾病危险的作用以及这一危险的机制尚不清楚，还需要进一步研究。 DCCT是一项经过良好设计的临床研究，它在为强化血糖控制可降低1型糖尿病患者并发症提供确定证据方面已无价值。重要的是，政府资助支持了其后续随访，而且大多数受试者（超过90%）愿意留在研究中，这就为评估这几年强化血糖控制的长期效果提供了独特的机会，将有助于解答进一步的问题。 然而，1型与2型糖尿病不同，对2型糖尿病同时进行多因素干预是降低早期大血管并发症和晚期心血管疾病的最佳方法，这一观点已经在指南、临床实践和临床研究中建立，在1型糖尿病研究中却很少使用这些模型，因此多因素干预的证据基础以及适当的干预时间点还不清楚。 AdDIT－1型糖尿病高危青少年的多因素干预研究（http://www.medschl.cam.ac.uk/paediatrics/pages/addit.html）预计在2012－2013年报告。诸如此类的新研究会有助于补充目前研究中的不足，与DCCT一样，可能会对1型糖尿病患者的临床指南产生重大影响，有助于深入了解高血糖相关血管靶器官损害的机制。 来源：中国医学论坛报
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