严峻现实下的希望:肾病透析患者应用ACEI策略探讨
来源： 发布时间：2009-06-30 09:09
上海第二军医大学附属长征医院 梅长林
透析治疗是慢性肾功能不全尿毒症患者赖以生存的主要治疗方式，接受透析治疗的患者多发心血管病，并影响长期转归。肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RASI）较其他抗高血压药物有更好的肾脏保护作用，美国国家肾脏基金会疾病转归质量发起组织（NKF KDOQI）发布的《透析患者心血管病临床实践指南》推荐其为大多数维持性透析患者的首选治疗。2006年我国专家制定的《ACEI在肾脏病中正确应用的专家共识》指出，ACEI可用于降低高血压、减少蛋白尿，延缓肾损害进展。然而，一项旨在调查对JNC7（美国预防、检测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告）依从性的研究显示，26%慢性肾功能衰竭患者并没有处方ACEI或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），因此，临床实践仍应重视此问题。 1 ACEI的肾脏保护作用机制 ACEI可降低血压，减少蛋白尿，其肾脏保护作用机制有如下3方面：①血压依赖性肾小球血液动力学效应：通过降低系统高血压间接降低肾小球内高压、高灌注及高滤过，保护肾脏；②血压非依赖性肾小球血液动力学效应：能通过阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)导致的出球小动脉收缩作用，扩张出球小动脉，直接降低肾小球内高灌注、高压及高滤过；阻断醛固酮生成，减少水钠潴留；③血压非依赖性非血液动力学效应：抑制AngⅡ生成，进一步抑制AngⅡ对肾小球滤过膜的作用，改善其通透性，抑制AngⅡ对肾小球细胞的作用，减少细胞外基质（ECM）产生并增加其分解，从而减少ECM在肾小球内蓄积。 2 ACEI的肾脏保护作用证据 ACEI有独特的药理作用机制，可有效延缓肾病进展。多项大型临床研究表明，ACEI对肾脏具有明确保护作用。最具代表性的为贝那普利的3项研究[AIPRI（ACEI抑制肾功能不全进展研究）及其延展研究、ESBARI（贝那普利在晚期肾功能不全患者中的疗效和安全性研究）和ROAD（最佳抗蛋白尿剂量的肾脏保护研究）]。 AIPRI研究证实，轻、中度肾功能不全患者接受贝那普利治疗3年，与安慰剂组相比，主要终点事件（血清肌酐倍增或透析）显著减少53%（P<0.001）。AIPRI延展研究进一步评价了贝那普利的长期效果（共6.6年），显示贝那普利组首次透析、肾移植、肾病相关死亡或全因死亡的主要复合终点危险降低31%。 我国研究者进行的ESBARI研究提供了重度肾功能不全患者（肌酐水平274~442 μmol/L）使用贝那普利获益的循证医学证据，与安慰剂组比较，贝那普利20 mg/d 平均治疗3.4 年，血肌酐为265~442 μmol/L（3～5 mg/dl）者达主要终点的危险降低43%（P=0.005），蛋白尿水平降低52%，肾功能减退速度降低23%。该研究改变了ACEI 不能用于血肌酐>265 μmol/L CKD 患者的禁忌。 ROAD研究也是在我国慢性肾病患者中进行的贝那普利影响肾脏转归研究，结果显示，与常规剂量相比，贝那普利20 mg/d在血压控制相当的情况下，可显著降低蛋白尿和延缓肾病进展，而不良反应发生率无差异。 基于众多研究证据，ACEI已被广泛用于延缓糖尿病肾病及其他慢性肾脏病的进展，肾功能不全患者应用ACEI能更大限度地保护肾功能。 3 透析患者应用ACEI治疗的获益 ACEI或ARB用于普通人群及血液透析患者的降压治疗均有良好的心脏保护作用，对于长期维持性血液透析患者，ACEI可以改善心功能及减轻左室肥厚，除非有禁忌证，大部分透析患者一线治疗推荐使用RASI如ACEI。 残存肾功能是透析患者死亡的一项重要预测因素。与有残余肾功能的患者相比，完全没有残余肾功能的末期患者代谢和心血管功能较差，合并营养不良及心血管相关疾病较多，不但降低生活质量，还增高总死亡率及心血管死亡率。 马约尔卡（Maiorca）等发现，残余肾功能可用于预测透析患者的生存率，并且保存残余肾功能对非卧床腹膜透析（CAPD）患者的生存率有益。因此，选择治疗时应考虑保存透析患者的残余肾功能。有研究指出，每增加1 ml/min 残余肾功能，可能使死亡率降低一半。李（Li）等观察了ACEI 对腹膜透析患者残留肾功能的影响，结果表明，ACEI治疗 12 个月，患者残留肾小球滤过率（GFR）下降速度较对照组明显减慢。 血液透析患者房颤发生危险相当高，意大利研究者西莫内塔·杰诺韦西（Simonetta Aenovesi）等观察了476例肾透析患者，中位年龄69岁，中位透析时间45.2个月，入组时127例患者存在心房颤动。结果显示，使用ACEI的患者新发房颤风险显著降低。研究者指出，房颤与透析患者猝死有关，而该结果提示ACEI可降低透析患者房颤死亡危险。 因此，对于透析患者，ACEI除可降压外，更重要的是可以防治患者心血管并发症，延缓或避免肾损害进展，保存残余的肾功能，为患者带来明显的健康益处，并减轻家庭和社会的经济负担。 4 透析患者应用ACEI注意事项 高钾血症 在终末期肾病患者中，重度高钾血症很常见，约占血液透析患者的10%。除食物外，维持性血液透析患者高钾血症的主要危险因素包括：空腹过久、高血糖及使用可能影响钾稳态的药物。药物导致高钾血症的原因一般为钾再分布或影响肾脏钾分泌。在进行适当饮食限钾和充分透析的情况下，需要密切监测高钾血症的发生。 一般认为，ACEI会增加高钾血症的危险，限制了此类患者从ACEI治疗中的获益。然而，在此类患者中，钾主要通过透析清除，肾脏排泌仅占很小的比例。韩国研究者韩相雄（Sang-Woong Han）等研究显示，使用或不使用RASI治疗的维持性血液透析患者，高钾血症和严重高钾血症的发生率以及平均血清钾水平相似，表明使用ACEI或ARB并不增加血液透析患者高钾血症发生危险。 贫血 95%的慢性肾功能衰竭患者有贫血，而贫血是终末期肾功能不全患者心室扩大和死亡的独立危险因素。有研究显示，ACEI会导致内源性促红细胞生成素（EPO）减少，加重贫血，补充外源性EPO则可能克服ACEI的致贫血作用。 在临床中，不应因担心贫血而限制ACEI的使用，必须对患者进行个体化治疗，综合分析贫血的原因，全面考虑ACEI对机体的作用，然后再做出恰当的处理。若患者对EPO的反应较好，主张使用ACEI。若有不能纠正的贫血或EPO每周使用剂量>200 U/kg，在排除铁缺乏、维生素缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、铝中毒、透析不充分、失血过多、慢性炎症状态及基础肾功能状态差[血清肌酐清除率降至40 ml/（min·1.73m2）]等加重贫血的影响因素后，再考虑ACEI的作用。 过敏反应 血液透析患者同时使用ACEI时，过敏反应发生率增高，常在透析初期的2~3分钟，轻者皮肤瘙痒，重者可致支气管痉挛，低血压和休克。多认为这些过敏反应与ACEI的结构及个体差异有关。此外，用某些透析器械进行透析时，服用ACEI可能诱发过敏反应，也应注意。 5 透析患者ACEI应用策略 一般来说，透析患者的降压治疗可以使用几乎所有（除利尿剂外）临床常用的降压药物，控制血压（尤其是收缩压）达到目标值是治疗的关键。限制盐的摄入、保持理想干体重和合理选用透析液（含钠浓度）处方是成功控制血压不可忽视的因素。但基于肾脏保护作用的优势，透析患者降压治疗首选RASI类药物如ACEI。 在重度肾功能不全患者中，ACEI类药物均须从小剂量开始应用，然后逐渐加量至起效。老年人尤应如此，以避免降压过度。 肾衰竭时是否需减少药量或延长给药时间,取决于药物主要是经肝胆排泄还是肾脏排泄，肾功能不全时以肝胆排泄为主者可晚些减量,而以肾脏排泄为主者应早期减量。贝那普利为双通道排泄ACEI，可经肾脏和胆汁清除。非肾(代谢或胆汁)清除可代偿肾清除的不足。透析对贝那普利拉的清除无临床意义。 血液透析患者应用ACEI时，须注意所用ACEI的蛋白结合率及表观分布容积，蛋白结合率低及表观分布容积小者易被透析清除，须透析后给药。贝那普利的血浆蛋白结合率约95％，为长效ACEI，不能被透析清除。 研究表明，服用贝那普利2小时后，常规的血液透析对血浆贝那普利和贝那普利拉浓度无影响，所以透析后无需补充药物，只有小部分贝那普利拉通过透析排出体外。 总之，ACEI是透析患者降压治疗的一线药物，有效降压的同时，还可保护残留肾功能，使患者的左心室肥厚逆转，防治心血管并发症，是透析患者合理的治疗选择。 来源：中国医学论坛报
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