积极应对肺动脉高压的挑战

积极应对肺动脉高压的挑战
——传递第三届国际硬皮病论坛最新观点
上海同济大学附属上海市肺科医院肺循环科     徐希奇 荆志成
 

       硬皮病是一种以过度纤维化、炎症反应和血管病变为特征的复杂疾病，其死亡率居风湿免疫科单种疾病病死率首位。肺动脉高压则是硬皮病患者最常见的致残、致死并发症，因此风湿免疫科医师面临着肺动脉高压带来的严峻挑战。

       2009年2月28日-3月1日，第三届国际硬皮病论坛在瑞士巴塞尔举办，笔者有幸参会，体会到早期筛查、早期干预、积极防治是针对硬皮病相关肺动脉高压的重要策略，现分享如下，期望对风湿免疫科医师有所裨益。

       危害

       肺动脉高压是硬皮病预后恶劣的最主要并发症

       硬皮病是结缔组织病中最易并发肺动脉高压的一种疾病。纳什（Nash）教授报告了奥地利硬皮病注册研究，结果显示约16%的硬皮病患者合并肺动脉高压，如果未治疗，患者预后非常差，平均生存时间仅为1年左右，相当于进展期肺癌等恶性肿瘤的预后。

       筛查

       提高诊断意识制定危险人群筛查策略

       在硬皮病患者中肺动脉高压发病率较高，而早期症状如气短、乏力及易疲劳感等无特异性，因此往往得不到患者甚至临床医师的重视。多数患者往往出现明显症状才就诊，75%的肺动脉高压患者确诊时WHO心功能分级已达到Ⅲ~Ⅳ级，这也是硬皮病合并肺动脉高压治疗棘手、预后恶劣的重要原因。因此,临床医师应提高对肺动脉高压的诊断意识，定期对硬皮病这一肺动脉高压高危人群进行筛查。

       目前推荐的对硬皮病患者的筛查流程为，每年进行一次经胸超声心动图检查和钠尿肽（BNP）或N末端钠尿肽前体（NT-proBNP）检测，必要时进行右心导管检查明确诊断，以及邀请有经验的专科医师参加筛查等。值得注意的是，超声心动图筛查结果并不十分可靠，并且每年进行一次超声心动图检查也存在实际操作问题。而右心导管为有创检查，不适合对硬皮病患者进行定期筛查，但目前要找到比心导管检查更加敏感的筛查方法实属不易。正在进行的一项研究（DETECT研究）将评价NT-proBNP、心电图和超声心动图在肺动脉高压诊断中的价值，并与右心导管检查进行比较，有可能为肺动脉高压筛查提供更多可靠手段。

       目标

       以目标为导向的靶向治疗

       法国亨伯特（Humbert）教授介绍了一项正在进行的以目标为导向的靶向治疗研究。该研究采用了新的评价目标：对心功能Ⅲ~Ⅳ级的肺动脉高压患者，治疗目标为改善心功能至Ⅰ~Ⅱ级，改善6分钟步行距离和血流动力学；对心功能Ⅰ~Ⅱ级的患者，目标则为维持稳定的心功能和6分钟步行距离，并将心指数维持在正常范围。治疗过程中每3~4个月随访1次，观察患者是否达到预设目标，如未达标即应调整治疗方案。

       但是，专家也指出，运动耐量的恶化往往迟于血流动力学的改变。患者血流动力学恶化后，如不积极治疗，运动耐量往往在半年左右恶化，治疗十分棘手。
 

       早期治疗

       EARLY研究为早期治疗提供重要循证证据

       轻度症状性肺动脉高压患者治疗（EARLY）研究评价了波生坦对WHO心功能Ⅱ级肺动脉高压（包括硬皮病）患者的疗效。结果显示，6个月后，波生坦治疗组肺血管阻力和至临床恶化时间与安慰剂组相比均有显著改善。此外，安慰剂组临床恶化事件发生率为14%，而波生坦组仅为3.2%。尽管两组间6分钟步行距离无显著差异，但这可能与入选患者心功能较好有关。波生坦治疗的安全性也与既往研究结果相似。据此，欧洲已批准波生坦用于WHO心功能Ⅱ级肺动脉高压患者。

       EARLY研究中，57例硬皮病相关肺动脉高压患者接受波生坦治疗3年，结果显示其生存率为85%，远高于波生坦上市前报道的57%。另一项法国研究也显示，波生坦治疗硬皮病相关肺动脉高压的3年生存率为76%，而既往报道仅为45%。

       这些研究表明，早期给予最新靶向药物治疗，可改善硬皮病相关肺动脉高压患者预后，为硬皮病相关肺动脉高压的早期治疗提供重要循证医学证据。

       联合治疗

       硬皮病相关肺动脉高压须联合治疗

       硬皮病患者一旦被确诊合并肺动脉高压，即应给予积极有效的治疗，遵循威尼斯会议制定的肺动脉高压治疗指南。特别须注意的是，硬皮病相关肺动脉高压进展迅速，预后比特发性肺动脉高压更恶劣，因此建议直接选择针对不同发病机制的联合治疗方案，以期最大程度改善患者预后。

       波生坦联合西地那非 评价波生坦联合西地那非治疗肺动脉高压疗效和安全性的研究（COMPASS）包括COMPASS-1和COMPASS-2。开放设计的COMPASS-1研究主要评价波生坦联合西地那非对肺动脉高压患者急性血流动力学的影响，结果显示联合治疗使肺血管阻力显著下降。随机双盲设计的COMPASS-2研究评价波生坦联合西地那非或安慰剂对肺动脉高压致残率和死亡率的影响，是首项以致残率和死亡率作为主要终点的研究，目前正在进行中。最近公布的注册研究（REVEAL）表明，波生坦联合西地那非是目前最常用的联合治疗方案（约占70%）。

       正在进行的Ⅲ期研究（PHIRST）观察他达那非治疗肺动脉高压的疗效，其中超过50%的患者同时接受波生坦治疗，结果将于近期公布。

       波生坦联合依前列醇/伊洛前列素 一项小规模研究（BREATHE-2）显示，波生坦联合依前列醇比单用依前列醇能明显改善重度肺动脉高压患者的血流动力学，但未达到统计学差异。另一项安慰剂对照研究（STEP）证实波生坦联合伊洛前列素能显著改善肺动脉高压患者心功能（NYHA分级），延长至临床恶化时间，且耐受性良好。

       西地那非联合曲前列素/依前列醇 一项随机、双盲、安慰剂对照研究（TRIUMPH）显示，服用波生坦或西地那非的患者吸入曲前列素12周后，6分钟步行距离明显改善。另一项研究（PACES）则显示，接受依前列醇治疗的肺动脉高压患者联合西地那非治疗后，6分钟步行距离、平均肺动脉压、至临床恶化时间均比单用依前列醇者明显改善。

       新药

       瑞士克洛泽尔（Clozel）教授介绍了两种即将开展临床研究的最新靶向治疗药物。一种是组织型双重内皮素受体拮抗剂macitentan，一种是口服、长效、非前列腺素类的前列环素（PGI2）受体激动剂ACT-987，期待其进一步研究结果。
 

来源：中国医学论坛报