COMET 试验结果发布但关于美托洛尔剂量的争论仍在继续

欧洲卡维地洛和美托洛尔试验（COMET）结果显示在改善患者生存方面，卡维地洛显著优于美托洛尔，该研究结果发布在2003年7月5日的Lancet杂志上。该结果显示在5年的随访期间，卡维地洛对于生存率能绝对改善5.7%，该结果首次发布在上周法国斯特拉斯堡举行的2003年心力衰竭年会上。 在Lancet上发表的文章中，以来自英国伦敦帝国大学的Philip Poole－Wilson为首的COMET试验的研究者指出拯救一个生命所需要治疗患者年是59，在可比较患者中ACE抑制剂或选择性beta－1阻滞剂和安慰剂有相似的效果。卡维地洛和美托洛尔都是beta阻滞剂，但美托洛尔是特异性beta－1受体阻滞剂，而卡维地洛兼有beta－1和beta－2受体阻滞效应，同时也有其他的效应比如alpha受体阻滞、抗缺血效应和抗氧化效应。COMET试验实施的目的是比较这两类不同的药物能否在心力衰竭患者治疗中有不同的治疗效果。 COMET研究者说他们还不能确切解释为什么卡维地洛能有如此突出的效果。“卡维地洛优异的效果可能和beta－1和beta－2肾上腺素受体阻滞、alpha肾上腺素受体抑制、更强的抗缺血效应、抑制细胞凋亡、抗氧化效应、自由基清除效应或电生理效应等有关。”他们指出。 但是该领域的其他研究者就美托洛尔使用剂量和剂型提出了置疑，该研究中使用的是美托洛尔酒石酸盐50mg 每天两次，他们认为这并不是美托洛尔的最佳使用剂量，该研究中卡维地洛的优异效应可能仅仅是由于能更强的阻滞beta－1受体而产生的。 心率和血压差异不大 COMET研究者报道说在该研究最初数月中心率降低在卡维地洛组是13.3次/分，美托洛尔组是11.7次/分，在治疗16个月后心率上没有差异。在4个月时和基线水平相比，卡维地洛组收缩压降低是3.8mmhg，美托洛尔组是2.0mmhg。 COMET试验结果不能仅仅用剂量效应来解释 他们总结说，“COMET试验的结果不可能仅仅用剂量差异来解释，因为其它的研究中已经证实这两种剂量是有可比性；美托洛尔在心率和预后反映上不同剂量相似；以及该研究中两组患者心率降低相似。”他们说，“在该研究最初16个月时心率降低的微小差异并不一定反映了beta－1受体不同的阻滞程度，卡维地洛对于beta－2和alpha肾上腺素受体的拮抗效应也毫无疑问对心率和血压有影响。” Dargie教授认为剂量仍是一个有争议的问题 在同时伴发的编辑述评中，来自苏格兰哥拉斯哥西部医院的Henry Dargie医生说，在该研究和其它的研究中，美托洛尔的剂量是一个争论的问题，也许比较卡维地洛、美托洛尔和比索洛尔最大耐受剂量才能使大多数临床医生认同。 Dagie 说如果不能保证同样的beta―1受体阻滞程度，那么COMET试验就不能确定的得出结论认为卡维地洛在药效学上优于其它的beta－1阻滞剂。他解释说既然交感神经活性增加对心力衰竭时心肌的损害效应主要是通过beta－1受体介导的，那么关于剂量的问题就应该被认真的考虑。 他指出在COMET试验中卡维地洛50mg每天引起心率降低13次/每分，在美国进行的多个卡维地洛试验也使用这一剂量得到了同样的效应。但是在COMET试验中，每天100mg（实际上是85mg）美托洛尔酒石酸盐仅仅导致心率降低11.7次/分，而在美托洛尔扩张性心肌病研究中心率降低了15次/分，MERIT HF试验中降低了14次/分，他指出。“因此很难说在COMET试验中美托洛尔有和卡维地洛相似的beta－1受体阻滞效应。”他说。 COMET试验带来了beta－1选择性阻滞程度的挑战 Dagie认为实际预后结果在确定COMET试验中美托洛尔使用剂量是否充分上可能会更有说服力，他指出在MERIT HF试验中，和安慰剂相比美托洛尔降低了34%的死亡率，在CIBIS 2试验中比较比索洛尔和安慰剂以及COPERNICUS试验中比较卡维地洛和安慰剂中的结果相似（前者是34%，后者是35%），“而且在COMET试验中美托洛尔年死亡率10%似乎显著高于患者组整体上相似的MERIT HF中美托洛尔的7.2%和CIBIS 2中比索洛尔的8.8%，实际上这些试验中的死亡率和COMET卡维地洛组年死亡率8.3%非常相似，”他说。 “现在的一个缺陷是COMET试验争论带来的beta－1受体选择阻滞程度的问题，可能一个在一组能反映临床实践的患者中，单独使用最大耐受剂量的卡维地洛、美托洛尔和比索洛尔的实用的临床试验可能能使大多数临床医生满意。”他总结说。 John McMurray博士的意见 来自同一家医院的心力衰竭专家John McMurray博士观点相似，“就象斯特拉斯堡热线专题讨论主席Dargie教授所说的那样，卡维地洛和美托洛尔相比轻度的心率和血压的降低可能是很重要的，他也准确的指出HOPE 试验和ALLHAT试验中轻度的血流动力学改变能导致很显著的临床预后差异。在很多方面该研究类似于ATLAS试验，后者表明高剂量的ACE抑制剂治疗要优于低剂量的ACE抑制剂，COMET试验可以被看成是比较高剂量和低剂量的beta阻滞剂，”McMurray评论说。 Hjalmarson和Packer关于美托洛尔剂量的争论 来自瑞典哥德堡Sahlgrenska大学医院的AKe Hjalmarson医生是那些支持美托洛尔的主要研究组之一，他主持了MERIT HF试验，该研究显示和安慰剂相比控释型美托洛尔琥珀酸盐200mg每天能显著降低死亡率，来自于该研究组的一封信发布在heart.org论坛上表达了其观点。 COMET试验的主要发现是高剂量策略要优于低剂量策略，这并不很令人兴奋 在该信中，他们认为由于卡维地洛血浆半衰期是即刻释放型美托洛尔的两倍，因此COMET试验中试验这两种药物每天两次服药对美托洛尔不利，“更合适的比较方法是卡维地洛25mg 每天两次，即刻释放型美托洛尔酒石酸盐50mg 每天4次，”他们认为。在一个心脏在线的访谈中，Hjalmarson说，“因此COMET试验所能反映的是高剂量策略要优于低剂量策略，这并不能令人兴奋。” 纽约哥仑比亚大学的Milton Packer博士并不是COMET的研究者，但曾开展了几个关于卡维地洛的试验并在斯特拉斯堡会议上发布了关于这两种COMET试验中应用的beta－1受体阻滞剂的研究数据，和Hjialmarson博士的观点截然相反，他说在COMTE试验中所使用的药物导致的beta－1受体阻滞效果相同，而卡维地洛能显著改善生存的效应是由于其它的效应。 Milton Packer博士的意见 “没有证据支持美托洛尔50mg每天两次不能产生足够的beta－1受体阻滞效应这一观点，Astra等多年前开展了这种研究，他们不能以过去的观点看待当今的问题，”Packer评论说，“我在斯特拉斯堡的发言表明，在COMET试验中所使用的卡维地洛和美托洛尔剂量能产生几乎一致的随时间的谷或峰beta－1阻滞效应，”他继续说，“尽管在谷效应水平时beta－1阻滞的作用不是最大，但在两种药物都是如此，对于控释型的美托洛尔也是如此，关键是COMET试验中所使用的美托洛尔和卡维地洛的剂量能产生相似的beta－1受体阻滞效应，因此卡维地洛在死亡率上的益处的原因是其另外的作用。” Packer补充说，“我并不是说COMET试验已经证实卡维地洛优于所有剂型和剂量的美托洛尔，我想说的的卡维地洛要优于美托洛尔酒石酸盐50mg 每天两次，而原因是除了阻滞beta－1受体外的卡维地洛还有其它的效应。因此为什么还要应用那些没有这些效应的药物呢？所有的剂型的美托洛尔都没有这样的效应，因此使用任何剂量或剂型的美托洛尔都使患者不能从这些有益的效应中获益。” Hjalmarson对此并不认同，他说他想进一步了解COMET试验中心率测定的时间，“如果心率是在医院就诊时测定的，我认为一般会是如此，那多数是在上午服药后3至6小时后，在这些时间点差异不会很显著，但是在卡维地洛组心率仍较低。我关心的是服药后6-12小时时间点的心率情况，这时两组间心率的差异会更显著。” Packer对此观点的反应是“毫不相干”，因为在所有时间点两组心率测定非常相似（组间差异仅仅是1次/分或更低），他说，“但我认为他可能忽视了总的观点，他知道评价beta－1受体阻滞的程度不是根据静息时的心率，而是观察运动时的心率。这通常是根本标准。就象我在斯特拉斯堡所显示的那样，如果根据这一方法来评价在COMET试验中所使用的卡维地洛和美托洛尔的剂量能产生相同的beta－1受体阻滞效应。” Packer教授还列举了两个由Kukin等开展的研究来支持他的观点，第一个研究发现即刻释放型美托洛尔 50mg 每天两次在心力衰竭患者中对心率降低的峰效应（减少了23次/分）和谷效应（减少了20次/分）。第二个研究显示即刻释放型美托洛尔长期治疗的波动和使用控释型美托洛尔长期治疗相似。他也引用了Abrahamson等的研究，该研究显示即刻释放型美托洛尔50mg每天两次达到的血浆药物浓度能产生接近最大的阻滞效应，而再大的剂量并不能产生更大的效应。 类似于tPA和链激酶比较的试验吗？ 当直接比较tPA和链激酶效果时，和链激酶相比tPA能降低14%的死亡率，在美国现在还有人使用链激酶吗？ Packer也反对从多个beta阻滞剂试验结果中得出的观点，“这样不同试验间的比较有很大的缺陷。关于链激酶和tPA的争论结果又如何呢？当在大规模试验中分别比较这两种药物和安慰剂时，在降低死亡率上效果相似，都是25％-26％，但当直接比较这两种药物时，和链激酶相比，tPA能降低14%的死亡率，现在在美国还会有人选择链激酶吗？” Packer也分析了关于卡维地洛和美托洛尔的所有的数据，“如果人们观察所有的数据，那么卡维地洛在安慰剂对照的心力衰竭试验中平均死亡率降低是42%，美托洛尔在安慰剂对照的心力衰竭试验中是33%。因此如果假定对照组有1000例死亡，那么在美托洛尔组有670例死亡，卡维地洛组有580例死亡，支持卡维地洛的差异水平是13%，这和COMET试验中所观察的差异非常接近。同时应该注意到在这一分析中美托洛尔大多数使用剂型是控释型制剂。” 不同的最终选择 现在有两种选择，一种是卡维地洛，一种是上述试验证实效果稍差的美托洛尔，那么该做出哪种选择呢？ 毫不奇怪，Hjalmarson和Packer在COMET“最终选择上”观点不同。Hjalmarson说，“我希望医生选择3中被证明在死亡率和致残率上有益的beta阻滞剂中的一种，即比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔，并使用试验中所采用的剂量，而不是预期和不使用beta阻滞剂相比死亡率能降低30-35%的方式，美托洛尔即刻释放型50mg每天两次也不好，这应该是指导临床实践的正确方式。” Packer的结论是，“我认为数据表明了一切，但是如果还有疑问，或许我们应该把选择权利交给我们的病人。如下是我们给患者的问题：在一个大规模决定性的临床试验中，在心力衰竭患者中，和美托洛尔相比卡维地洛能挽救更多的生命。现在我们给你卡维地洛或给你美托洛尔，但后者的剂型和剂量和已经被证实效果较差的美托洛尔有轻微的不同。现在请你选择使用哪一种药物，如果医生本人患有心力衰竭又会做出何种选择呢？”