FDA顾问委员会推荐批准若素伐他汀用于治疗血脂异常

FDA内分泌和代谢顾问委员会一致投票批准引人注目的“高效他汀”若素伐他汀（CrestorTM，AstraZeneca公司）用于治疗高脂血症以预防心血管疾病，剂量为5mg－40mg。该委员会专门推荐批准若素伐他汀联合饮食治疗治疗原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者。该委员会经过投票也支持批准若素伐他汀联合饮食治疗用于血清甘油三酯水平升高患者，以及治疗纯合子遗传的家族性高胆固醇血症（FH）患者，将其作为LDL血浆分离置换治疗的附加治疗，或者用于不能行LDL血浆置换治疗的的患者。 由于该委员会考虑到大剂量若素伐他汀可能和肌肉和肾脏毒性有关，一致投票批准最大剂量为AstraZeneza公司提出的40mg。“我们的一整套治疗无疑需要一些高效的强化治疗，剂量40mg非常有价值，”委员会成员Crozer Chester医疗中心的Paul Woolf医生说，“根据我们现有的数据，在这一人群中，我宁可冒难以解释的蛋白尿的风险以预防心血管疾病。” 该委员会认为，若素伐他汀的推荐初始剂量是10mg 每天一次，但对那些严重高胆固醇血症的患者（LDL-C> 190mg/dL和需要积极降低血脂的患者而言，最佳初始剂量是20mg/dL，由于和通常用于预防器官移植后排斥反应的环胞菌素有交叉反应，在这部分患者中推荐有效剂量为5mg 。 FDA顾问委员会的认可推动了若素伐他汀进入到在竞争已经很激烈的降胆固醇药物市场。 高效他汀的出现 当若素伐他汀在临床试验中应用时，最初引起人们注意的是该药物比其它他汀类药物能更大程度的降低LDL-C。在向委员会成员提交的循证医学证据中，若素伐他汀推荐剂量5mg和40mg分别能降低LDL-C 43%和62%。 来自宾西法尼亚大学医学院的Daniel Rader医生代表支持若素伐他汀用于治疗血脂异常的医生发布了相关的证据。最近的国立健康和营养调查（NHANES）结果显示，仅有47%的高胆固醇血症患者经过积极降脂药物治疗血脂能被充分的控制在国立胆固醇教育计划（NCEP）规定的目标范围内，Rader说，因此更高效的40mg若素伐他汀对那些要积极降低患者LDL-C水平的医生是必要的。 “不能治疗是一个问题，但即使在那些治疗的患者，不能达到目标血脂水平和不能得到血脂充分控制是一个现实的问题，”Rader说。 顾问委员会的警告 若素伐他汀的效果从未阻碍批准过程，由于多个拜尔公司的西力伐他汀和致死性横纹肌溶解相关的报道发布后，该公司在2001将西力伐他汀撤出市场，因此FDA在他汀系列药物治疗上尤其谨慎。 横纹肌溶解的特点是肌肉组织的进展性破坏，在致死性病例中，破坏的肌肉蛋白在肾脏沉积引起肾功能衰竭。肌肉毒性是人们熟知的一种他汀类药物副作用，但是通常表现为轻度的肌溶解（肌肉疼痛）。 “药物利弊对比通常是我们最难以把握的问题，因为不可能算出结果。”FDA内分泌和代谢药物部主任David Orloff说。委员会回顾了发起者发布的现有在肝脏、骨骼肌和肾脏方面的副作用的研究结果，目前所有通过认证并上市的他汀类药物的肌肉毒性和横纹肌溶解很罕见。 尽管批准了40mg的最大剂量，该委员会对和40mg剂量可能相关的肾脏毒性深表关注。委员会成员的疑问是那些发起者的临床试验结果显示，那些接受大剂量若素伐他汀治疗的患者蛋白尿发生率增加，伴或不伴血尿，这是潜在的肾脏损害的信号。 在所有对照和非对照试验中蛋白尿和血尿患者百分率 若素伐他汀治疗剂量(mg) 患者例数 蛋白尿>2＋和血尿>1＋ 5.0 438 1.6 10.0 5011 0.8 20.0 1894 0.7 40.0 1684 1.5 来自国立变态反应和炎症疾病研究所的Dean Follman博士评论说，“对于剂量超过40mg的安全性评价来说，我认为存在平坦的剂量反应曲线，因此剂量和肌肉和肝脏毒性无关。现实的一个问题是是否我们有足够的临床证据表明一旦该药物应用于临床，不至于有和肾脏毒性相关的临床事件发生，唯一可行的验证方法是实施大型临床试验。” 来自UCLA医学院的委员会主席Glenn Braunstein博士反复强调了多个委员会成员提出有必要更长期监测肾脏功能，尤其是那些使用最大剂量的治疗的患者。Braustein推荐在药物说明书上应该明确指出应监测肾脏功能，尽管他认为很多患者尤其是那些合并有高血压和糖尿病的患者已经需要监测肾脏功能。 顾问委员会一致感到关于肝脏和肌肉危险性方面已经有充分的研究并推荐批准最大剂量40mg。但担心也在增加，尤其是那些特殊人群中相关的危险性，包括日裔人群，以及可能的药物间交叉反应。 “我认为剂量40mg的肌肉毒性仍有未能回答的问题，”Braunstein说。他补充说其它他汀类药物在剂量范围内肌肉毒性危险降低，但提醒说仍需要更深入的研究。他继续说“我确实认为在其上市并有更多的患者和合并有多种其它疾病的患者使用该药物后，我们需要更谨慎的观察该药物在这些方面的作用。” 关于若素伐他汀的初始剂量也存在争论 在投票认证若素伐他汀时，该委员会也要求投票决定是否在普通患者中设定固定的10mg的初始剂量，或者是否应该推荐5mg-20mg的初始剂量范围。 多数委员会成员选择若素伐他汀逐步增加到较高剂量以达到降低胆固醇目标值，他们投票批准了10mg的固定剂量。 “无论什么原因，如果有更多的给药剂量，那么最终将有更少的或者达到胆固醇目标值，”Follman说。 委员会主席Braunstein也同这一观点，“我也同意应该根据危险因素和目标值水平来决定初始剂量，”他说，“但是我确实认为为了在最多数患者中取得最大的益处，10mg的初始剂量是一个合理的建议”。 认证过程中的曲折 自从AstraZeneca公司首次向FDA发出新药申请（NDA）以来，整个认证过程历时超过二年。最初该公司建议该药物投入市场的剂量范围是10mg-80mg，但是出于安全性上的考虑，以及最大推荐剂量肌病和横纹肌溶解危险上的顾虑，该公司最终取消了80mg的剂量。 相应FDA发布的可批准行动，2002年AstraZeneca公司被要求再次提交更多的关于10-40mg剂量的若素伐他汀的安全性和有效性的研究结果，这是该药物上市被推迟。 再次向FDA递交的研究数据包括了在2期或3期临床试验中入选的使用该药物治疗的12500例患者，包括更多的使用剂量为20mg和40mg治疗的患者，以及那些先前使用80mg剂量治疗而降低至40mg治疗的这，并分别进行了分析。 该委员会指出发起者关于若素伐他汀的开发计划在他汀类药物中规模最大并且最为复杂。