关于寻证与循证医学的思考——Evidenced based or trial based?

　　将循证医学的结果应用到实际临床工作是当今医学的热点。然而对EBM的结果如何正确、客观、科学的对待也是我们在临床工作中要想到的。例如经验和证据的取舍、统计学结果的误解、越来越多的商业利益驱使导致的伪循证等等。一个临床医生应该客观的评价EBM的结果，而不是简单的推崇一些临床试验和由此而来的临床指南。在这点上我非常赞成北京中日友好医院李光伟教授的观点，现将他2005年发表于《中国医刊》的这篇文章转贴，希望大家能从更冷静、科学的角度看待EBM。

　　关于寻证与循证医学的思考——Evidenced based or trial based?

李光伟(中日友好医院内分泌科，北京100029)

　　循证医学(evidence—based medicine)的本意是依据现有最好的证据做出临床决策。与仅靠个人经验治病相比，依据大规模随机对照临床试验结果指导临床实践是个很大的进步。但在循证医学的风暴中也出现了某些不够正常的现象，国内外许多场合都可听到对循证医学的善意的批评，这种批评对循证医学的健康发展是有益的。 　　1 “循证”的误区和人们的关注 　　证据是否等于临床随机试验的结果；尚没有临床随机试验的结果是否等于没有证据；推广某个临床随机试验的结果是否等于实施循证医学；不按照某个临床随机试验的结果治疗是否等于违反循证医学的原则?更引人深思的是“循证广告(evidence—based advertising)”的出现。BMJ杂志指出：问题的严重性在于这些有明显系统性偏倚的临床研究结果也常常在国际高层次的医学期刊上发表(BMJ，1997，315：1621)。2003中华医学杂志也有专家大声呼吁：不能简单地把推广某个临床随机试验的结果认为是实施循证医学，应避免用循证医学的幌子推广科学性欠缺的证据，误导临床医生的治疗。中国医学论坛报2005著文转述澳大利亚药物不良反应咨询委员在RALES研究发表后收到多例因联合螺旋内酯ACEI治疗心衰致高血钾甚至引起死亡的报告。这些结果说明我们需要认真了解研究的设计，因为临床上遇见的很多病人并不符合研究的入选标准。不加评判地将大规模临床研究的结果应用于临床有可能产生不良后果。 　　2 “循证”偏倚的背景 　　归纳国内外专家的意见，造成这种局面的原因是多方面的：①对“证据”和“循证”的理解不全面；②对临床试验的局限估计不足；③对统计学分析的结果理解不当；④商业利益的驱动。 　　2．1 对循证医学的认识不够全面 国内著名的统计学专家指出：“循证医学是以证据为基础的医学。医学发展的主流从来都是‘循证’的。把医学长期发展的过程与循证医学对立起来，不符合客观情况，也不利于循证医学的发展”。什么是证据；如何寻找证据；证据的可靠性如何；如何依据最好的证据作出决断?临床随机试验的结果是证据，医生的临床经验也是证据。有些经验的科学性不够好，是质量不高的证据；但有些经验(包括血的教训)却是非常重要的证据，其科学性是非常好的，远远优于数据。证据有多种来源，临床随机试验的结果只是证据的来源之一。这类证据是质量很高的，但却不是惟一的，也不应该是排他的。许多专家认为个案也是“证据”!例如让一个脑卒中的病人血压降到125／80mmHg后病情急剧恶化，梗死面积急剧扩大，这不仅是证据，而且是铁证，不需要也承受不了再在大量人群或随机试验中加以证实。在看来似乎是不可抗拒的“证据”面前，我国神经内科医生没有盲目赞同将心血管病医生推荐的降血压标准用于脑血管病的患者，而认为在脑血管病人降压达标水平必须修正，表现了我国老一代医学科学家关于如何“循证”的坚定信念。国外的糖尿病专家也在问：是先有做临床试验的循证思想，还是先有循证医学?以糖尿病治疗为例，正是人们看到有效的降血糖治疗在临床实践中明显减少了视网膜病变才会设计出DCCT这样的大型1型糖尿病前瞻性研究。DCCT的研究结果也恰恰证明人们在DCCT之前的做法是正确的，换言之，人们通过控制血糖来预防糖尿病视网膜病变并不是因为有了DCCT这一“临床试验的循证医学证据”才变得正确。所以人们并不一定总是要做现有循证医学已证明了的事。循证医学的结果有重要参考价值，但它也不可能取代医生的临床经验。依据循证医学结果制订的指南用于医生继续教育有不可估量的价值，但它并不是医生临床处方的金科玉律。大规模临床试验的结论，并非“放之万人皆准”，将其不加裁剪地套用在情况千差万别的临床病人身上也是不科学的。用临床试验为依据的循证医学统帅一切的倾向是有害的。 　　2．2 临床试验研究的局限证据应具有客观性和真实性。证据是有范围的。只有证据的范围足够大，循证医学才能据此作出科学的决策。已有专家指出：“评价药物疗效的大样本随机对照研究和meta分析，结果只能告诉人们疾病发生、发展和转归过程中具有共性的规律，只能告诉医生具有某种特征的患者群在诊断和治疗过程中存在哪些共性的规律。无法揭示个别病例中存在的特殊规律。”任何I临床试验有其特定的人选和排除标准，收入样本有其局限性，并非包括处于高度危险的病人。临床试验所得到的证据不可避免的也有其局限性。从统计学的意义上说，试验结果的判断是有弹性的(如95％可信限有低限值和高限值)。随机对照临床试验为代表循证医学研究的结果必须接受有经验临床医师的检验和认可。人们必须注意I临床试验的目的，研究对象的特征，测定参数的准确，统计分析方法是否合理，结论是否恰当。如此才能判断其结果对医生的临床决策有多少帮助。 　　2．3 临床试验研究的缺点 临床医生应当特别关注随机对照临床试验研究是否有下述缺点：①是否以随机分组取代适应证(完全以统计学代替临床)。妇女健康倡议研究(WHI)受到人们的批评就是因为这一规模宏大研究没有遵照处方药应该严格掌握适应证的原则；②是否以统计的评估代替机制的评估。某些情况下适应证的评估比随机化更为合理。例如改善胰岛素敏感性的药物在既包括胰岛素敏感又包括胰岛素抵抗的2型糖尿病人群的疗效可能为80％，这只是平均反应，全体有效不等于各亚组都有效。实际上这类药物对没有胰岛素抵抗的人是无效的。美国大型糖尿病预防研究DPP已经在这方面作出了重要的努力。他们在作出二甲双胍能有效降低高危人群糖尿病发生的结论同时，指出它在年轻肥胖者更为有效，而在老年人效果较差。这一点可能是其他某些大型研究所缺乏的；③ 是否不恰当地以分组变量取代连续变量。本应作为连续变量的参数改为等级变量有时会丢掉许多有用的信息；④是否仅以发生某事件的百分率打动人心。发病率降低50％可能仅表示在5年期间在1万人中减少了5个事件(event)，就是我们常说的“万一”，如果那个“event”不是对人类健康威胁极大的非常事件，那个50％也不足以说服我们让9999个人陪着吃一年的药；⑤是否只注意统计学意义，而轻视生物学意义和临床意义。当基本统计量的差别较小、观察对象的数量很大时，往往会发现组间差异有显著性。此时应特别注意这种差异在专业上有无意义。如果这种差异在专业上并无重要意义，即使P<0．05，也认为其并无重要意义。这一点常常使人们有许多困惑。统计学家认为在现今的“循证医学”研究中，在相当多的情况下统计学的作用被夸大了；⑥追求越来越大的样本量不一定是好的倾向。疗效极好的药物不必那么大样本就可显示疗效。聪明的设计者知道小样本不能得到显著差异，才会花费更多的钱去做成千上万的人群试验以取得阳性结果。超大规模的长期临床试验不可避免地会增加医疗成本；⑦注意I临床试验(trail)的导向性。降低LDL—C对于降低心血管病死亡的证据最充分，强调LDL—C高的人服药有益，强调到LDL—C不高的人服药也会有益处，高危人群LDL．C要降到1．8mmol／L都有事实依据!这些都值得临床医生深思!因为同时必须考虑大剂量降脂药物的价格和对某些人群的不良反应。2005年在雅典举行的第41届欧洲糖尿病学术年会上美国著名糖尿病专家Haffener教授针对当前学术界过分强调他汀类药物治疗的观点，尖锐地提出：是否所有糖尿病人不论血胆固醇水平如何都要吃他汀类药物?他的回答是否定的。可见面对同一个大规模临床试验的结果，临床专家的看法可能有很大差别。实际上人们是在根据I临床试验结果以外的“证据”来评估来自大规模I临床试验的“证据”。在是否必要另寻其它途径来降低动脉粥样硬化危险的问题上，欧洲的脂代谢紊乱治疗研究已开始强调缓释烟酸类药物nais—pan升高HDL—C与他汀类联合治疗在糖尿病人群会比单用他汀类更多地降低心血管危险。经验和教训使越来越多的人们认识到把现有的研究结果说得“前无古人，后无来者”不符合医学发展的历史事实。应对临床试验结果作出尽量科学的评价和尽可能准确的解读。这样既保护病人的健康又保护医生和药厂的信誉。 　　3．专家们的忠告 　　对待循证医学研究方面，必须培养寻找真相的能力，避免偏见迷信及不求甚解。实践健康的怀疑主义，培养科学的严谨态度和洞察力，学会识别逻辑上的漏洞。识别临床试验中不可靠的或无意义的证据。在将任何一个研究结果推广应用到更多的人群或个别病人之前，都应该仔细考虑所研究人群的特征。不做不必要的改进或不可靠的声明。科学的严谨最为重要，它应该为研究人员、评论家和编者们所奉行。 　　循证医学在行进，循证医学正在发挥着它重大的影响。循证医学在不断地进步，不断地完善自己，它需要我们的爱护。千万不要因为我们需要它“光彩夺目”而使之“黯然失色”，千万不要因为我们把它打扮得“完美无缺”而使它令人“望而生厌”，更不要让他去“统帅一切”使它“威信扫地”。循证医学，你要走好! 　　来源：丁香园