应当重视急性心肌梗塞左心室重塑的防治

杨跃进

        急性心肌梗塞(AMI)左心室重塑(LV remodelling)是指 AMI后所产生左心室大小、形状和组织结构的变化过程，亦即梗塞区室壁心肌的变薄、拉长，产生"膨出"即梗塞扩展(infarct expansion)和非梗塞区室壁心肌的反应性肥厚、伸长，致左心室进行性扩张和变形伴心功能降低的过程。AMI左心室重塑与临床上产生心脏破裂、真、假室壁瘤形成等严重并发症和心脏扩大、心力衰竭有关，是影响 AMI近、远期预后的主要原因之一。
　　梗塞扩展(infarct expansion)是梗塞区重塑的主要表现，也是 AMI早期重塑的特征。其实质是梗塞区室壁的局限性变薄、扩张和膨出。梗塞扩展是梗塞心肌愈合过程中，薄弱的心室壁在左室腔压力作用下形成，始于 AMI后数小时，1～2周时最重，4～6周时结束；其组织学表现为心肌纤维束的侧向滑行(side to side slippage)和心肌细胞本身被动拉长(stretch)，在室壁变薄中分别占75%和25%。产生机制主要是由于收缩期梗塞区室壁张力增加所致。梗塞扩展与 AMI早期严重并发症有关，心脏破裂或假性室壁瘤是梗塞扩展的极型；真性室壁瘤多在梗塞扩展基础上形成，AMI早期左室扩大、心力衰竭多是梗塞扩展的直接结果。影响梗塞扩展的因素有①梗塞范围和透壁程度：大面积透壁梗塞几乎无例外地会产生梗塞扩展。②梗塞部位：前壁和心尖部的梗塞，因梗塞范围大，心尖部室壁薄且弯曲度大而更易发生梗塞扩展；下、后壁梗塞，则因梗塞范围和室壁弯曲度小和膈肌的保护作用则不易发生。③心脏负荷：AMI早期持续高血压和输液过多过快可增加心脏前、后负荷而促使梗塞扩展；相反，降低心脏前、后负荷的措施如降压、限制入量和硝酸酯类的应用可防止梗塞扩展。④室壁强度：心肌肥厚或因反复心肌缺血或梗塞产生的疤痕组织，可阻抑梗塞扩展。⑤药物：AMI早期应用甾醇类激素或非甾醇类抗炎药可抑制炎症反应和胶原形成，延长组织修复和疤痕形成的时间，促进梗塞扩展。⑥梗塞相关冠状动脉(IRA)的再通和侧枝循环形成可防止梗塞扩展。
　　心肌肥厚是非梗塞区重塑的主要表现，也是 AMI晚期重塑的特征。病理上表现为离心性肥厚，即既有肥厚，又有扩张；组织学上既有心肌细胞肥大和心肌间质增生，又有心肌细胞间的侧向滑行和心肌细胞本身变长。它也始于 AMI早期，而且贯穿在左心室重塑的全过程，是 AMI恢复以后产生左心室进行性扩大、收缩功能降低和心力衰竭的主要原因。心肌肥厚产生的机制较复杂，除 AMI后左心室舒张末压升高和左心室扩张，使舒张期室壁张力增加，引起非梗塞区心肌反应性肥厚外，同时由于肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统和交感神经系统的激活所产生的神经内分泌因子在心肌细胞肥厚和心肌间质增生中起更为关键的作用。心肌肥厚早期虽有收缩功能增强，对心功能低下可起代偿作用，但心肌细胞肥厚晚期，可产生严重的间质纤维化，收缩和舒张功能均严重受损，可产生心力衰竭。
　　AMI左心室重塑的突出表现是左心室进行性扩张和变形(球形变)，伴心功能进行性降低，最终导致心力衰竭，这是梗塞扩展和心肌肥厚的结果。AMI后左心室越大，左心室射血分数(LVEF)越低，心力衰竭发生率越高，预后越差。White等首先发现 AMI后左心室扩大是预后差的强预测因素，左心室舒张末和收缩末容积(EDV和ESV)与LVEF一样均能预测 AMI后的死亡，其中ESV的预测作用最强，甚至强于冠状动脉病变的程度。SAVE研究的超声心动图子研究也显示 AMI后一年内发生了主要心血管事件(死亡、心力衰竭、再梗塞等)患者左心室腔面积3倍于同期未发生心血管事件的患者。晚近，Migrino等还发现 AMI早期左心室扩大即能影响患者的近、远期预后。AMI 90～180分时的ESV指数(ESVI)≥40 ml/m2是预后不良包括30天和1年时死亡的强预测因素。因此，积极防治 AMI左心室重塑对于预防心力衰竭发生，进一步改善 AMI患者的预后有着重要的临床意义。
　　AMI左心室重塑的防治在过去的20年中取得了巨大进展，主要措施如下：
1 再灌注治疗
　　AMI早期(＜6小时)成功再灌注治疗包括溶栓和急诊经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)是防止左心室重塑最有效的方法。梗塞相关冠状动脉(IRA)早期再通，恢复TIMI Ⅲ级血流，能挽救缺血心肌、缩小梗塞面积、阻抑梗塞扩展、从而防止左心室扩大和重塑。AMI晚期(＞6小时)冠状动脉再通如溶栓、补救性 PTCA甚至延迟性 PTCA也能通过以下机制阻止左心室重塑：①梗塞区出血、水肿、细胞肿胀可使室壁僵硬度增加，限制梗塞扩展和左心室扩张。②梗塞相关冠状动脉及其血管内血液充盈有软管效用(the garden hose effect)，对梗塞区室壁起支持作用而限制梗塞区和左心室的扩张。③可使梗塞区存活心肌恢复功能，限制左心室重塑。
2 药物治疗
2.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
　　经过大量的实验和临床研究，特别是大规模临床试验 SAVE、ISIS-4、GISSI-3、CATS、和AIRE的验证显示ACEI能有效防治左心室扩大和重塑，防止心力衰竭发生，显著改善 AMI患者的预后，从而在过去10年中，已被公认为 AMI后防治左心室重塑和心力衰竭的首选用药。因此，对所有透壁 AMI患者，只要无禁忌症，都应及早(＜24小时)给予ACEI治疗，特别是 AMI左心室重塑的高危患者如前壁 AMI、原有室壁节段运动异常、左心室功能低下和心力衰竭者并应长期服用。ACEI能防治 AMI左心室重塑的机制尚不甚明了，主要是抑制了循环和组织中 RAA系统活性，阻断了血管紧张素 Ⅱ(Ang Ⅱ)生成和作用，纠正了促使左心室重塑的血液动力学和神经内分泌异常的结果。ACEI的副作用除低血压外，还有咳嗽。
2.2 血管紧张素受体拮抗剂(ARBS)
　　包括氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)等在受体AT1水平阻断 Ang Ⅱ的作用，能完全阻断 RAA系统活性，防治 AMI的左心室重塑。血管紧张素受体(AT)是介导Ang Ⅱ起作用的受体，有两个亚型即 AT1和AT2，均为细胞膜上G-蛋白结合受体，且与Ang Ⅱ具有相同的亲和力。目前已经明确所有Ang Ⅱ的作用均由AT1受体介导，而 AT2受体则广泛存在于胚胎组织，出生后表达降低，仅在某些病理情况下如心力衰竭和AMI后修复期表达增加。两受体的功能相反，AT1受体激动产生血管收缩和细胞增生作用，而AT2受体则与之拮抗，产生血管扩张和抗心肌细胞增生的作用。研究结果表明 ARBS的治疗作用部分是由 AT2受体介导并通过缓激肽、NO和cGMP的抗增生和血管扩张作用而实现的。理论上ARBS应比ACEI更优，一方面是因为在受体水平抑制了Ang Ⅱ起作用的最终途径，使 ACE以外非经典途径生成的AngⅡ的作用也阻断，更完全地抑制了 RAA系统，而且还使血中 Ang Ⅱ的浓度反射性升高，从而更多地激动 AT2受体而产生血管扩张和防止心血管重塑的有益作用。另一方面，ARBS不象 ACEI抑制缓激肽的分解，不会因激肽血浓度过高而产生特异的咳嗽副作用。实验研究已显示 ARBS能有效防治 AMI大鼠的左心室扩大、肥厚和重塑，疗效与依那普利相当。本期刊出的北京医科大学第一医院张宝娓等医师的临床研究也显示AT1受体拮抗剂氯沙坦能有效防治 AMI的左心室重塑，且与依那普利疗效相似，但无咳嗽的副作用，耐受性好。当然，ARBS在临床上是否真的有效、副作用更低、甚至比ACEI更优，有待正在进行的两项大规模临床试验来证明。心肌梗塞血管紧张素拮抗剂氯沙坦理想治疗研究(The Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin Ⅱ Antagonist Losartan study OPTIMAAL)将与卡托普利对比评价氯沙坦对5 004例 AMI和伴有心力衰竭患者的疗效。与缬沙坦急性心肌梗塞研究(Valsartan in Acute Myocardial Infarction Study，VALIANT)将与卡托普利比较评价缬沙坦长期应用对14 500例 AMI伴左心功能低下或心力衰竭患者的疗效，最终结果待揭。目前，ARBS对 AMI左心室重塑的防治，可作为 ACEI的替代品，用于对 ACEI过敏或不能耐受的 AMI患者的治疗。
2.3 硝酸酯类
　　硝酸酯制剂作为血管扩张剂，既能抗心肌缺血、止痛、缩小梗塞面积，又能降低左心室舒张末压(达40%)，改善 AMI的血液动力学和左心室收缩功能，已成为治疗 AMI的基本药物；而且因其去心脏负荷作用也能防治 AMI的左心室重塑。以往不少实验和临床研究，特别是最近Mahmarian等报道的一项随机、双盲、安慰剂对照研究均证实了这一点。
2.4 β受体阻滞剂
　　β受体阻滞剂能降低心肌耗氧量、缩小梗塞面积并改善 AMI患者的预后已得到公认，而且根据近年来治疗心力衰竭的大规模临床试验结果，提示有可能防止或逆转 AMI的左心室重塑。尤其是第三代非选择性β受体阻滞剂卡维地洛尔(carvedilol)，兼有α受体阻滞和抗氧化作用，能显著降低缺血性或非缺血性心力衰竭患者的病死率，增加 LVEF；还能降低左心室内径及容积，有效防止左心室进行性扩大。至于卡维地洛尔是否和 ACEI一样能防治 AMI的左心室重塑或两者合用是否更优也有待大规模临床研究的结果来证实。
当然，AMI早期也应避免使用糖皮质激素和非类固醇的抗炎药。因为它们的抗炎作用能延长梗塞区瘢痕形成的愈合过程，促使梗塞扩展。阿司匹林有抗炎作用，但无促进左心室重塑的副作用。