小剂量阿斯匹林比Lotrafiban效果更佳

发表于2003年7月21日出版的《循环》杂志上的一篇文章指出，旨在研究口服血小板IIb/IIIa受体阻断剂的BRAVO研究证明，lotrafiban会增加血管疾患病人的死亡率。 这项研究早在2000年12月就由于lotrafiban对血管阻塞性疾病的负面效应而提前中止。Lotrafiban是人们开发出的第四个口服血小板IIb/IIIa受体阻断剂，前三个产品分别是orbofiban，xemilofiban和sibrafiban，它们都已在Lotrafiban研究开始前便被人们放弃了。 尚有一些与fiban类药物代谢动力学不同的阻断剂处于开发和研究的过程中，但人们对其不抱任何希望，认为它们不可能带来振奋人心的结论。这标志着在这一领域的研究将彻底终止。 在BRAVO研究中，患有血管疾病的病人被随机分成两组，分别接受lotrafiban和安慰剂加阿斯匹林的治疗，随访两年。其基本观察终点是各种结果的组合参数，比如死亡，心梗，中风，再发性缺血以及急诊血管再通。在全部23个国家的9190名入选的患者中，41%患有脑血管疾病，而59%患有冠脉疾病。 发生死亡的比例在lotrafiban组中为3.0%，在安慰剂组中为2.3%，两者比率为1.33，其中几乎所有的死亡者都与血管问题相关。两者在基本观察终点上没有显著性差异，分别为安慰剂组17.5%，lotrafiban组16.4%。严重出血在lotrafiban组中更常见，几率为8.0%，而对照组仅有2.8%。这一比例在高剂量阿斯匹林组（162毫克）中也有显著上升。 在《循环》杂志的这篇文章中，BRAVO研究的主要负责人，埃里克.托尔指出，这项研究为人们明确了三个问题： 1. 它证实了口服血小板IIb/IIIa受体抑制剂可以增加严重性或致命性出血的机会。 2. 它第一次说明了在脑血管疾患的病人中这种危险同样存在。 3. 它证实了大于162毫克每日的阿斯匹林会增加出血的几率 阿斯匹林也许是最重要的发现： 托尔认为，对于阿斯匹林相关剂量的观察结果，也许是BRAVO研究最重要的收获。他说：“小于每日162毫克的阿斯匹林是安全的剂量，在我们的观察中，当剂量从81毫克增加至325毫克的过程中，出血的几率呈几何倍数增长，我们希望从近来的一系列研究中，入BRAVO和CURE等，获得阿斯匹林更低的有效剂量参数。” 在《循环》杂志的文章中，作者指出，尽管BRAVO研究中阿斯匹林的剂量非完全随机分配，是由内科医生们个人决定的，但在随访过程中，研究人员已经将其进行了分组处理，研究的结论可以支持大于162毫克每日的阿斯匹林会增加严重出血几率这样一个论点。他们还承认，要想获得更有说服力的结论，科研人员们必须进行更为严格的进一步研究，并有可能从中获得更低的安全有效剂量。 他们总结道：“鲁莽的把阿斯匹林剂量降到162毫克每日以下是不明智的做法，除非是在那些高危的出血患者中，而维持325毫克的剂量则会显著增加出血的几率。所以，人们有必要进行一项大规模，随机双盲的研究来证实或找到更合适的剂量，这将令所有接受抗血小板治疗的动脉硬化患者受益。” Lotrafiban使死亡率增加了1/3： 文章的作者认为，lotrafiban组中死亡率增加了33%这一事实是先前进行的其它口服血小板IIb/IIIa受体抑制剂研究结论的延续，在那些研究中，死亡率增加大约为37%。这说明它们确实会增加血管疾病患者的死亡率。尽管在这次研究中，科研人员们对不同年龄段和不同肌酐清除率的人群进行了分组，给予不同剂量，但似乎对结果没有产生任何正面影响。 尽管目前尚不十分清楚究竟口服血小板IIb/IIIa受体抑制剂如何导致了死亡率的上升，但科研人员们认为，这一制剂不仅完全阻断了IIb/IIIa受体，还剥脱了血小板上的CD40连接体，后者在血栓形成和炎症反应中都起着关键作用。 BRAVO研究人员最后就整个研究是否符合社会伦理性进行了解释，因为在先前进行的所有相关研究中，得到的都是负面结论，人们会认为再次进行这样的研究有悖伦理。他们说道：“这一研究开始于SYMPHONY I、II研究结论公布之前，那时我们并不知道相似研究的准确结论。并且在先前的研究中认为，对肾功不良的患者控制剂量也许会得到积极的结论，我们正是以此作为研究动机进行设计的。在整个研究中，我们采取了严格的监控措施，并向参与者说明了一切危害。在其负面效应被证实后，我们立即终止了全部研究。因此，虽然研究的结果是负面的，但其科学研究工作并未超越伦理限制，是一项合法的研究。” Roxifiban同样前途渺茫： 目前另外一个正处于研发过程中的IIb/IIIa受体抑制剂是roxifiban，由于其特殊的结构，Roxifiban能够与IIb/IIIa受体结合得更为紧密，并希望以此特点获得与先前产品不同的结果。它的安全性试验将在PURPOSE研究中进行，针对的人群是周围血管疾病患者。但它同样不被人们看好，关于它的研究似乎也将在最近终止。 研究的参与者，哈佛妇儿医院的克里斯.佳能教授说道：“由于roxifiban和IIb/IIIa受体结合得很紧密，因此从理论上说它会获得更好的效果。但研究中发现，其导致出血的概率是先前研究的5倍左右，这使得它不得不在仅仅观察了300名患者后便宣告终止。”他认为，鉴于氯匹格雷在这一领域的出色表现，口服血小板IIb/IIIa受体抑制剂研究可以说已经走入了末路，现在是彻底终止这类药物研究的时候了。