WHI试验得出结果

关于激素替代治疗和心脏病危险的WHI试验结果发表在2003年8月7日的新英格兰医学杂志上。女性雌激素和降脂治疗、动脉粥样硬化进展试验（WELL-HART）是关于激素替代治疗（HRT）的以血管造影为标准的试验，该试验结果首次发布于去年美国心脏协会年会上。 WHI最终的结果显示，在超过16600例年龄50-79岁的绝经后健康女性中，雌激素和孕激素并没有产生明显的心脏保护效应，而且能轻度增加冠状动脉不良事件的危险性。这种危险性的增加主要是MI的增加，而冠状动脉血运重建、心绞痛和充血性心力衰竭的危险没有增加。WELL-HART试验入选了226例老龄绝经期女性（平均绝经18年），有明确的冠状动脉粥样硬化，研究结果显示单独使用17ß－雌二醇或结合使用叶酸甲羟孕酮对动脉粥样硬化进展没有显著影响。 当动脉对雌激素仍有反应时有必要给予HRT吗？ 这老个试验都在老龄女性中实施，WELL-HART试验的作者说HRT在不存在心脏病的年轻女性的心脏病预防中可能仍有一定作用。他们指出以前的一个研究，雌激素动脉粥样硬化预防研究（EPAT），该研究对象为没有存在的心血管疾病的年轻绝经期女性，该研究结果显示和安慰剂组相比，口服17ß－雌二醇能显著延缓颈动脉内膜－中膜厚度进展。他们指出EPAT试验随机入选患者时的绝经时间大约比WELL-HART试验迟5年，这显示雌激素在那些动脉血管仍可能对雌激素有反应的年轻女性中可能有有益的心血管保护效应。 来自Winston-Salem的Wake Forest大学的David Herrington医生曾对NEJM杂志上的多个文章发表过展望，他评论说，HRT预防年轻绝经期女性冠心病的可能性是一个“可能的假说但需要进一步证实”，他说“尽管现在研究已经证实在老龄绝经期女性中HRT没有心脏保护效应，但仍有证据支持HRT可能对年轻的绝经期女性亚临床冠心病有保护效应。” 他解释说现在还没有在绝经期前或绝经期早期女性中开展大型的随机临床试验，并详细观察HRT的效果，但应该看到这样的试验很难开展，因为这些女性是冠心病的低危人群，以至于如果要得出有意义的结果，则需要的研究对象的数量是非常巨大的。 有趣的是WHI试验特别观察了年龄和绝经期后时间在调节危险治疗中的作用，发现CHD和HRT相关的危险确实随绝经期时间的延长而增加，但这一联系没有显著性意义，作者对观察到的这一现象没有详细说明。 WHI试验中绝经期后时间和CHD于HRT的危险性 绝经后时间（年） CHD和HRT的相对危险度 <10 0.89 10-19 1.22 >20 1.71 Herrington说，WHI的这些数据“更加增强了人们对HRT可能在年轻的绝经期女性中有心脏保护效应的假说的兴趣，但是这一假说还有待于证明。” 当被问及是否她认为HRT在年轻女性中仍有心脏保护效应时，WHI研究的主要作者来自波士顿Brigham妇女医院的JoAnn Manson医生回应了Herrington的观点，“我认为在这些人群中需要进一步的研究，但是由于绝经期时间很短的女性的冠心病基础危险水平低，因此一个以临床冠心病为终点的临床试验需要非常巨大的样本量。”他评论说。 在文章中，WELL-HART试验以来自洛杉矶南加州大学Howard N Hodis为首的作者指出现在不断增加的数据显示一旦存在动脉粥样硬化，那么雌激素逆转粥样硬化没有作用，而如果在早期节段就开始了治疗，那么雌激素能显著降低动脉粥样硬化的程度。“在人类，无病变的冠状动脉对雌激素有扩张反应，”他们进一步指出，“在非人类的灵长目动物中，如果雌激素治疗时间在绝经期后延迟2年（相当于人类的6年），则对动脉粥样硬化程度没有作用。但是如果在实施了卵巢切除术后并进食致动脉粥样硬化饮食的灵长目动物立即开始雌激素治疗，则动脉粥样硬化进展显著降低。”他们补充说其它的数据显示同时给予降低治疗可能掩盖了雌激素在动脉粥样硬化进展上的有益效应。 基因研究可能得出更进一步的回答 Herrington说由于还有很多重要的问题嗜待回答，必须要开展雌激素和心脏病间的更深入研究。他对基因因素在调节人类对雌激素反应中的作用尤其感兴趣。“我们正在研究雌激素受体基因本身，并研究对该基因的修饰是否能增加或降低女性对雌激素效应的敏感性，”他说，“我们现在正在积极的对HERS研究和WHI中的人群进行基因分型，并观察基因分型的变化能否影响到雌激素治疗的风险和有效性，并希望在今年底能得出一些有用的结果。”他说。 他也相信确定在当今的试验中HRT是否能增加心脏病的危险性也是很重要的一个问题，“如果我们能明白一种药物是如果降低LDL和增加HDL，并从理论上能明白其它对心血管系统有影响的因素如何增加CHD，那么我们将能理解现在解释不清的重要的因素。这对未来男性和女性心脏病的预防和治疗都有非常重要的意义，为此我们也不能废弃在这方面开展的研究。”他说。 新的WHI研究结果对以前发表的试验结果的更新之处在于分析了试验截止日期2002年7月7日的研究终点（以前的分析终点是到2002年4月）。最新的文章也采用了集中裁决主要冠状动脉终点即非致死性心梗和CHD性死亡（以前的分析是以部分裁决为基础），同时也给出了额外冠状动脉终点，包括心绞痛、急性冠脉综合症和充血性心力衰竭。也根据临床特征和生化标识物水平进行的分组进行了详细的分析以进一步说明主要的研究发现。 作者报道说总起来说，在5.6年的治疗中，治疗的危险大于治疗所带来的益处。他们总结说：“由于CHD、卒中、静脉血栓栓塞和乳腺癌的危险增加，这种增加不能被骨折和结肠肿瘤危险的降低所抵消，因此这一治疗不是合理的一级预防措施。雌激素加孕激素治疗不应该用于心血管疾病的预防。” 绝经期症状是HRT治疗的唯一指征 注意到WHI研究并没有指出短期雌激素加孕激素治疗在绝经期症状治疗中的作用，他们说这是该治疗的唯一适应证。“有绝经期症状的女性应和其医生考虑到雌激素加孕激素治疗所导致的冠心病危险轻度增加的可能，并考虑到其它可能增加的危险。”他们说。 危险随时间而降低吗？ 作者指出雌激素加孕激素治疗随时间延长冠心病危险有降低的趋势，但他们说这些结果也应该慎重解释。“在女性绝经期后激素治疗的患者中5年冠心病的相对危险度高于1.0，在1年时升高比例尤其显著。随后的数年坚持治疗的患者数量较低，结果受到限制，而且限于那些首次冠心病事件后仍有危险的女性。因此由于接受绝经期后激素治疗的女性最初几年不良事件的增加，后几年的结果可能有人为的降低，”他们说，“另外，长期治疗导致的乳腺癌危险的增加和不良的总体效益－危险比超过了较长期随访中可能见到的任何对冠心病产生的有益效益。”他们说。 随访期间HRT治疗的CHD危险性 随访年份 HRT组中CHD发生率（％） 对照组CHD发生率（％） 相对危险度 (95% CI) 1 0.5 0.29 1.81 (1.09-3.01) 2 0.45 0.35 1.34 (0.82-2.18) 3 0.23 0.19 1.27 (0.64-2.50) 4 0.39 0.32 1.25 (0.74-2.12) 5 0.41 0.28 1.45 (0.81-2.59) 6年或以上 0.37 0.56 0.70 (0.42-1.14) 唯一一个和总体人群有显著差异的亚组是较高基础LDL胆固醇水平的女性亚组，该亚组发现激素替代治疗有更高的CHD危险性。但是作者说这一发现可能有偶然性，需要更大数量的比较性试验证实。 HRT相关的CHD危险性也和血管舒缩症状、激素治疗史、BMI或阿司匹林或他汀治疗史等没有显著联系。HRT相关的CHD危险性在不同种族、受教育水平、冠心病危险因素状况或使用或不使用口服避孕药以及体力活动水平间没有显著差异。