静脉病（1）

一、 静脉血栓形成的预防措施
    常用的深静脉血栓形成预防措施有以下几种：1.最有效的是在高危人群中应用低分子量肝素或普通肝素，有报道可使深静脉血栓形成发生率由25%降为8%；使大块肺栓塞发生率减少50%。2.间歇空气加压：在高危患者的下肢用气压袖带每分钟加压35mmHg-40mmHg´10s，目前认为可以减少静脉血栓的形成。3.使用弹性袜预防深静脉血栓形成，但无流行病学资料证实其有效性。4.右旋糖苷：其预防深静脉血栓形成的效果不如肝素，但可进一步阻止深静脉血栓形成的发展，减少肺栓塞发生，其作用机理可能是阻止血栓进一步扩展和脱落。5.阿司匹林：曾有研究否认了阿司匹林对深静脉血栓形成的预防作用，但最近一项较大规模临床试验证实，其可使深静脉血栓形成发生率较对照组减少37%，使肺栓塞发生减少71%。6.华法令虽然有效，但监测烦琐，作用时间较难控制，不推荐常规使用。  

 二、 静脉血栓栓塞的治疗
     血流淤滞、血管壁异常、血液高凝状态是深静脉血栓形成的三大主要原因，所以对静脉血栓栓塞症的抗血栓治疗策略主要是纠正上述一个或多个因素，并祛除血栓，具体方法包括：1.抗凝药，如肝素或低分子量肝素，华法令，直接凝血酶抑制剂等；2.抗血小板药物，如阿司匹林，低分子右旋糖苷等；3.拮抗血流淤滞技术，如弹性袜、空气间歇加压装置等；4.溶栓；5.静脉滤器置入以防止血栓脱落栓塞；6.介入治疗或外科取栓。当然，基因治疗凝血因子基因突变是将来治疗静脉血栓栓塞症的重要手段，但目前尚在初步试验阶段。下面主要是根据国内外临床试验结果，对上述治疗静脉血栓栓塞症的方法现状做简要介绍。
1、  抗凝治疗：
     抗凝治疗最重要的是熟练掌握肝素、低分子量肝素与华发令的使用。
     第一个研究肝素治疗静脉血栓栓塞症临床试验是在肺通气/灌注显像与肺动脉造影技术出现以前完成。对照组较肝素治疗组病死率增加25%，尸检证实主要死因是肺栓塞。此后又有多个临床试验证实皮下或静脉应用肝素治疗静脉血栓栓塞症有效，基本奠定了肝素在静脉血栓栓塞症治疗中的重要位置。应用肝素有几点情况需重点说明：
     肝素与出血的关系：使用肝素时其血浆水平不易测定，虽有特异测定方法，但还未广泛在临床应用，研究表明由于不同剂量肝素对患者血小板和血管内皮功能作用不同，所以无法确定其使用剂量与出血之间关系；另外，有临床试验比较了间歇和持续静脉应用肝素，出血事件发生率，证实持续静脉滴注肝素的出血发生率较间歇注射少，且间歇静脉应用肝素时，实验室APTT监测对出血率无影响，因此，目前并不推荐常规间歇静脉使用普通肝素。
     肝素剂量监测与抗血栓疗效：动物实验显示用硫酸鱼精蛋白滴定法测肝素血浆浓度达0.2IU/ml~0.4 IU/ml即有抗血栓形成作用，由于目前无法监测其血浆水平，全球范围均使用APTT监测和控制肝素的剂量，一般APTT值大于对照值即可显著减少复发栓塞事件，但APTT不总是与肝素抗栓活性有关，其主要决定于凝血时间和测定试剂，所以临床甚至会遇到急性血栓栓塞患者使用肝素>40000U/d 时，APTT仍然达不到目标值，或者APTT虽已达到目标值，但仍然有复发栓塞事件。临床试验比较监测APTT和血浆肝素水平与出血事件发生率之间关系，结果发现监测血浆肝素水平更有效，但该项监测技术目前大多数医院不能开展，所以目前推荐的方法是测定肝素血浆水平达0.2IU/ml~0.4 IU/ml时的APTT值，用此对照值进行监测，但每更换一次试剂均需重新对照测定。
     血浆肝素半衰期短，小于60分钟，使用比较安全，但临床医师经常因恐惧出血而抗凝强度不够。需要强调的是，APTT大于治疗目标值与出血事件无明确关系，但低于治疗目标值却与复发栓塞有关，因此如APTT监测值低于治疗目标值时，可再给一次负荷量，并提高静脉滴注速度。应用肝素，最忌剂量不够，抗凝不充分，目前美国推荐每天维持总量应大于30000IU。应用肝素时间过短，不足以抗凝。研究证实，传统的10天~14天的静脉肝素抗凝，不能充分预防静脉血栓栓塞症的复发，而应用肝素5天~10天后加口服华发令3月~6月可使静脉血栓栓塞症复发率降低至5%。
     并发症:首先需要注意肝素引起的血小板减少症。研究表明，不管是普通肝素还是低分子量肝素在使用7天均可发生血小板减少症，发生率小于1%，因此应用肝素3天~5天应检查血小板计数。如继续使用肝素，则应在疗程的第7天~10天之间与第14天分别监测血小板计数，14天以后发生肝素引起的血小板减少症非常少见。当血小板减少速度较快或持续减少时应停用肝素，但停用肝素后可复发血栓栓塞事件，这时应考虑安装静脉滤器，也可使用重组水蛭素+华发令抗凝来替代肝素。此外肝素还可引起严重骨病、高钾血症及肝脏转氨酶升高等副作用。
     应用低分子量肝素时不需监测APTT，可缩短住院时间，甚至可在门诊使用。其半衰期长，生物利用度高，每天仅需应用1-2次，剂量与患者体重呈正相关，经肾脏排泄，所以当患者肌肝清除率<30mL/min时应慎用。因孕妇对低分子量肝素的代谢增加，使用时应监测APTT活性。因低分子量肝素比普通肝素的出血副作用少，疗效更显著，目前资料多支持用低分子量肝素代替普通肝素进行抗凝治疗。
     水蛭素是一族直接抑制凝血酶活性的多肽前体，其作用与抗凝血酶原无关，因其分子量小，比肝素和抗凝血酶原复合物更有效地抑制纤维蛋白在血栓形成过程中沉积。该药目前也被推荐用于静脉血栓栓塞症的预防和治疗。美国食品与药物委员会（FDA）已通过重组水蛭素用于临床。
     华法令是最常使用的双香豆素类抗凝药物，主要通过抑制肝内4种依赖维生素K的凝血因子合成而发挥抗凝作用。但同时也可抑制依赖维生素K的抗凝因子蛋白C、蛋白S，由于蛋白C血浆清除速度较快，所以在使用负荷量华法令后24-48小时内，其促凝血作用比抗凝作用更强，所以在使用华法令后存留的多个凝血因子全部被清除后，才逐渐发挥抗凝作用。使用华法令必须定期测定凝血酶原时间国际标准比率（INR）。对于静脉血栓栓塞症患者来说，凝血酶原时间国际标准比率应控制在2.0-3.0之间，最佳目标值为2.5。目前一般推荐静脉使用肝素与口服华发令同时使用，在疗程的第4天~7天之间停用肝素，其依据是INR>2.0。
     另外，应用华法令必须注意与其它药物的相互作用，尽可能减少其它药物使用，少饮酒，并坚持食用含维生素K的食品。
     长期抗凝治疗的问题：
     抗凝治疗的疗程应高度个体化，一般来说，对于危险因素可以祛除的患者，如使用雌激素和暂时制动，抗凝治疗无需超过3个月；对于危险因素不容易祛除的患者，如长期卧床、肿瘤、抗磷脂抗体综合症、ATIII缺乏等需要3个月以上长期抗凝。对与FV Leiden、FIIG20210A等原发性静脉血栓栓塞症患者，抗凝治疗可能要持续一年以上。长期应用华法令抗凝治疗最常见的并发症是出血，为了减少这一并发症应加强INR监测，使其控制在3.0以内。但对抗磷脂抗体综合症患者需要较高的INR（3.0左右）。如有皮下淤斑等出血先兆，应在24小时之内使用维生素K进行治疗，但需强调的是，抗凝强度不够所致的静脉血栓栓塞症引起的死亡率和致残率远高于出血。华法令的其它并发症还有血管性紫癜，胎儿畸形等。