Ximelagatran能否最终取代华发令

随着房颤口服抗凝药预防卒中研究5(SPORTIF V)的发表，医生似乎迎来了一个新型的口服直接凝血抑制剂－ximelagatran(Exanta®, 阿斯利康)，和华发令相比该药物更易于使用，同时也有和华发令相媲美的安全性和效果。

 SPORTIF V研究的结果很大程度上消除了和该新型药物相关的肝脏转胺酶升高的担心，尽管一致的观点认为这一效应必须长期密切观察。但昂贵的费用仍然是一大问题并可能不仅仅阻碍了该药物通过FDA认证，并也阻碍了被第三方所接纳。

 华发令地位下降 SPORTIF V研究的结果上周在美国心脏协会年会上发布，证实了固定剂量的ximelagatran没有不利之处，表明在非瓣膜病性房颤患者预防卒中和血栓性事件中，该药物效果至少和剂量调整性的华发令相当，而在ximelagatran组中主要和轻微的出血事件发生率显著降低。 该新型药物不需要抗凝监测，有望取代华发令而不需要监测INR，当时SPORTIF V研究的结果表明至少在该药物治疗最初的6个月，需要监测肝脏转胺酶。

在SPORTIF V研究中，和以前的研究结果相似，在最初的2－6个月时6%的患者肝脏转胺酶明显升高，而华发令组0.8%的患者有此不良反应。但是无论是否继续药物治疗，转胺酶水平一般会逐渐降低至基线水平，而造成不良临床后果更为罕见；但一个患者在使用激素治疗和ximelagatran相关的肝炎时发生消化道出血而死亡，该研究的主要研究者纽约Mount Sinai医学院的Jonathan L Halperin教授说。 “我们还不能确定该患者肝炎的确切原因，仅能指出的是在接受ximelagatran治疗时首次发现该问题，而导致死亡的消化道出血发生在停用ximelagatran和给予激素治疗后。”Halperin说。 总的来说SPORTIF V和SPORTIF III 结果相似，后者是随机但开放性的比较这两种药物。“我认为该新型药物在出血和耐受性方面有更优异的表现，在这一特定的领域华发令的地位下降，”Halperin说，“诚然该药物在很多的心血管疾病中还没有得到验证，因此不幸的是我们还要继续使用华发令，我认为这要等待好长时间。” 例如目前人们对该新型药物在心脏瓣膜置换术后或那些先天性凝血异常性疾病中的效果很有兴趣，他说。ESTEEM是研究在心肌梗死后该药物和阿司匹林合用与单独使用阿司匹林的差异，第二阶段结果已经在今年上半年发表。 重要的进展 在医生中，SPORTIF V研究的结果受到了肯定，AHA前主席来自芝加哥西北大学的Robert O Bonow指出，华发令治疗令人讨厌之处是需要规律性的监测INR，这降低了患者和医生治疗的依从性。INR水平浮动很大，Bonow说，“有研究表明患者不能达到治疗范围的比率非常高，或者抗凝不够，或者抗凝过度，当然如果患者过度抗凝，那么是有预防血栓的效果，但出血风险增加。”他说。 “这种特定的新型治疗仅使用单一的固定剂量，使得更易于使用，不监测治疗范围的同时不增加出血危险或可能有更低的出血危险，这是一个重要的进展。”Bonow说。 

另一个AHA 前主席Lynn A Smaha (Guthrie卫生保障系统 )教授，说根据SPORTIF V的研究结果，他自己对该药物“效果充满信心”，“如果有一种使用相对简单的口服抗凝药而不需要任何的监测，这将能使医生治疗和患者就诊大大简单化，因此是一个非常大的进展。”Smaha说，这种更简单化的策略将能使更多的患者得到治疗，“提高患者的依从性。 北卡州大学的Sidney Smith将SPORTIF V试验称为“一个很中重要的试验，对患者有潜在的重要益处，我们注意到越来越多的老年房颤患者需要使用华发令抗凝治疗，这需要不断的规律复查，在多数情况下每个月都要做实验室检查，有时候是不小的负担，一种药物治疗不需要定期的监测而同时也有安全性，这是一个显著的进步。” 尽管Smith猜测老年患者经常和卫生保健部门接触会有好处，“我认为来做实验室检查的老年患者可能注意到一些临床症状，或者同时也可以测血压，因此为了做实验室检查而经常来医院是否有潜在的好处还不清楚，我认为这可能是唯一需要注意的问题。” 肝脏转胺酶的监测 一致的观点是服药期间应该监测转胺酶水平，但是该研究似乎没有受到这一不良事件的影响。 “6%的患者转胺酶升高，这比一些药物比如他汀要高，”Bonow指出。

本研究的结果表明这一升高是可逆的，但是一旦该药物上市，本研究对于更大规模的使用显得样本量少些，他说，“可能这将意味着如果有些患者本来就有肝脏异常，那就不能使用该药物，但是事实上转胺酶的升高是一种可逆的现象，至少从我们所了解的，该药物对大多数患者而言是安全的，尽管需要监测转胺酶。” Smaha同意这一观点，“很多药物都会导致转胺酶升高，比如他汀，”他说，在使用他汀类药物的时候，由于转胺酶升高而停用他汀药物时，需要衡量不使用该药物可能带来的心血管疾病危险。“对于这种状况，多数情况下如果继续坚持使用并且监测，转胺酶会降低并趋于稳定，似乎这种不良反应需要人们加以注意，但没有必要由于这种原因而停药。” 神经科专家，Duke大学医学院教授Larry B Goldstein教授对这些效应表达了更多的关切，“这表明该药物是通过肝脏代谢的，”他说，“一旦投入大规模使用，将有很多的其它药物和饮食也会影响肝脏代谢，那么我们可能会看到一些在严格控制的临床试验中见不到的交叉反应。” 费用会限制应用吗？ 在该药物投入临床后由于费用上的问题该药物将如何精确的使用，这方面的疑虑也在增加。尽管该药物的设计费用还不得知，但该药物费用肯定要高于华发令。 尽管该新型药物在易用性方面有好处，但Goldstein还是谨慎的评价其可能的影响，这是由于费用问题，“这是一种要长期服用的药物。”他说。

 在分析费用－效益比时，检查费用、就诊费用和其它因素也应考虑在内，他说，“与之相关的问题是谁来付费，因为社会不会负担这些费用，这通常是个人来负担。”他指出因为药物费用给患者带来的负担，处方药物保险是当今美国议会在讨论的重要议题。从个人观点来说,INR监测是医保范围内的，且华发令很便宜，Ximelagatran的易用性一定要能和这些相称。 进一步的争论是关于专门的抗凝门诊的使用或者甚至于家庭监测INR，这将能进一步降低华发令治疗的费用和不方便性，他说。一个退伍军人管理局中进行的大型的家庭监测INR的研究正在Duke大学进行，主持者是David Matchar教授。 “一种具有安全性和易用性的药物对一些患者很有吸引力，”Goldstein说，但是仅仅是由于易用，那么使用该药物的患者整体上也许增加，也可能不增加。“我们知道在美国需要华发令治疗的患者中仅仅有50-60%得到了治疗，而得不到治疗的原因很复杂。”一些可能和生活方式有关，但其它因素也可能起作用。“要记住在不同药物间主要出血并发症方面没有差异，因此如果能使得患者接受治疗，那么这也是很重要的方面。” Stuart Connelly (McMaster大学)教授参加了一些华发令在房颤中的抗凝试验，并且是SPORTIF V试验专家委员会的成员。他注意到ximelagatran的结果非常好，但认为该药物不仅仅在通过认证而且在第三方支付认证上都可能会遇到困难。 “我认为我们必须要记住我们只是表明该药物效果不差，对那些已经使用华发令还不错的患者来说，没有显示出ximelagatran有优势。”Connelly说，“那些没有或不想使用华发令治疗的患者不得不使用ximelagatran，而本研究并没有入选这些患者。” “因此我们对该药物的信心发生轻微的动摇，我认为该药物将在这些方面遇到阻碍，”他说，“第三方支付者或加拿大的药品调整部门态度强硬，这些部门负责向地区性管理部门发放资金，他们试图寻找一个方便的药物，从严格意义上说是无可厚非的。” 一个没有被加以考虑的论点是华发令的使用不便已经成为该药物广泛使用的严重限制。“如果使用该药物时期足够长，那么就会遇到多个问题，因为房颤的平均年龄是75－80岁，对于那些高龄、虚弱和行动不便的患者，就象我们多数的患者那样，困难会更大。” “即使在少数应该使用华发令也会由于其使用困难而没有得到治疗，Ximelagatran给全社会带来的溢出是巨大的，”他说，“将会降低卒中发生率，并能减轻卫生保障部门的负担。” 其它研究中的药物 SPORTIF III研究结果发表在本周的Lancet杂志上，在同时的编辑述评中，来自荷兰St Radboud大学医学中心的Freek WA Verheught说，总的来说，该研究和SPORTIF V研究结果显示Ximelagatran在卒中和深静脉血栓预防上效果和华发令相似。 “在ximelagatran被批准用于房颤治疗后，华发令可能会被这种新型的易于使用的药物所取代，”Verheught说。 但是他也认为，没有预料到的肝脏转胺酶升高是否是一个重要的不良反应还不清楚，在此期间在治疗开始的6个月应监测转胺酶水平，在ximelagatran的安全性被广泛认同之前，该药物只能用于该研究相似的人群中。“如果在更广泛的患者中的安全性得到验证，ximelagatran将可能广泛的用于房颤的治疗。”他说。 

目前也有多个其它的抗凝药正在进行临床试验。Idraparinux是一种新型的Xa特异性抑制剂，用法是一周皮下注射一次，目前进行的AMADEUS试验就是比较该药物和阿司匹林的效果，入选了5700例房颤患者。口服的Xa因子抑制剂正在进行2期试验。ACTIVE研究入选了6500例患者，目的是比较阿司匹林基础上使用血小板ADP受体拮抗剂噻氯匹啶和华发令治疗效果差异，而目前该研究结果还不得而知，“我们至少知道噻氯匹啶并没有明显的肝脏和肾脏损害，能增加出血风险但程度不大。”Verheught说。 他仍然将ximelagatran描述为一个在房颤患者保护上的“巨大的进展”，并说从最乐观的角度来看ximelagatran，该药物可能完全取代华发令和肝素所有的适应证，包括机械性瓣膜置换术后患者，复发性动脉栓塞或那些行介入治疗或溶栓治疗的和患者。“未来该药物将在所有的领域开展研究，但是我们需要其安全性方面的更多的证据。”他说。 

市场认证申请 

阿斯利康公司的发言人说将很快递交ximelagatran在多种适应证中的认证申请。在欧洲将在2003年底递交房颤卒中预防、静脉血栓栓塞和动脉栓塞长期二级预防中认证申请；在美国预防血管血栓栓塞认证正在评估中，房颤卒中预防和血管栓塞二级预防的申请将在2003年底递交， 2004年Ximelagatran将率先在欧洲上市，其第一个适应证是择期的髂骨或膝关节手术患者中血管栓塞的预防。 该发言人说，在开展ximelagatran在多个其它适应证中的研究的同时，该公司目前正全力以赴的申请市场认证。