何为支架治疗效果的最佳评价指标？药物洗脱支架很重要吗？

James P. Zidar, MD, FACC, FSCAI Associate Professor of Medicine Division of Cardiology Duke University Medical Center

       过去十年中，在美国和欧洲置入了多达30余种不同类型的冠状动脉支架，仅美国去年900000例冠状动脉介入治疗中的80%采用了支架置入，主要采用不锈钢、球囊扩张型支架设计。这些不同种类的支架中，对临床医生有重要意义的支架次要特性迥异，这些特性包括理想的支架平台、输送的灵活性以及置入后支架的顺应性等。新型支架有更小的外径、更好的置入远端小血管的能力和适用于多种长度和内径血管但球囊突出于支架外更少。尽管有如此多的进展，在美国每年有50000例患者由于临床发生支架内再狭窄而出现相关症状。我们现在要讨论的问题是支架新颖的设计或新的材料能否对再狭窄率和晚期丧失有影响，换句话说药物洗脱支架是必需的吗？
　　既往文献已经详细阐明了再狭窄的过程，并对多种不同的情况下的再狭窄进行了阐述。从单纯球囊成形术时代开始，人们认识到了获得更大的残余血管内径的重要性，但是球囊成形术的远期效果受到了血管弹性回缩和负性重构的影响，为了解决这一问题，人们发明了裸金属支架，针对上述问题支架表现优异。但是由于金属支架增加了血管壁的损害，效果也受到限制。在很多情况下会导致血管壁过度愈合现象，即支架内新生内膜过度增殖。没有那一种支架，无论其设计多新颖，也没有完全克服新生内膜过度增殖问题。药物洗脱支架从理论上能通过影响新生内膜增殖显著降低再狭窄的发生，从而改善患者的长期预后。
        一般来说再狭窄分为两类，即临床再狭窄和造影再狭窄。动脉造影再狭窄是比较严格的标准，通常定义是无论有无临床症状，血管损伤部位残余狭窄随访时超过50%。但医生不会对每个患者随访时都进行血管造影检查，因此临床再狭窄更为重要。有多种方法来确定临床再狭窄。最常用的方法是靶病变再次再血管化（TLR）或靶部位再次再血管化（TSR），TLR定义为最初介入治疗的病变需要再次再血管化治疗。对所有的患者医生都希望能尽可能减少或消除再次回医院进行治疗的可能，有时在一些临床试验中也采用意义更广泛的靶血管再次再血管化（TVR）为标准，这通常是包括了血管的全长。
        一个以Kastrati医生为首的德国研究小组对超过3000例的置入Palmaz Schatz的患者进行了随访，并临床回顾了这些患者的TLR，他们发现再狭窄有3个重要的因素：糖尿病、病变长度以及血管内径。糖尿病使临床再狭窄增加50%，多个支架支架置入，那时PS支架仅有一种大小（15mm）和小血管（最小管腔<3mm）使临床再狭窄增加一倍。
        这一理论仍然适用于当今的支架，笔者分析了SIRIUS试验对照组即裸Bx Velocity支架组的情况，3个主要的TLR或临床再狭窄预测因素是糖尿病、参考血管内径和病变长度。表1左侧显示大血管（>3mm）、短病变（<12mm）的非糖尿病患者临床再狭窄危险性仅为7%。表1右上部分显示小血管（<2.5mm）、长病变的非糖尿病患者临床再狭窄的危险性是24%，表1上部分显示糖尿病增加了5-10%的临床再狭窄危险性。

表1SIRIUS对照组TLR多因素分析

        另一个重要参数是临床再狭窄发生时间曲线。图1来自于STARS试验，该试验是一个大型多中心临床试验，研究了理想的Palmaz-Schatz支架置入后3种抗凝策略（阿司匹林、阿司匹林＋华法令和阿司匹林＋抵克力得）的效果。该试验在术后第一年每3个月调查临床再狭窄，为了排除可能的误差该试验随访期间并没有采用冠状动脉造影检查。结果显示6个月时临床再狭窄发生率是6.6%，1年时翻一番达到了11%。比较裸金属支架和药物洗脱支架（DES）时，随访期从6个月至9个月，即裸金属支架6个月时新的注册结果和药物洗脱支架9个月时最新试验结果。

图1 STARS试验后期临床结果的临床再狭窄预期时间分布

        图2是Harvard临床研究所（HCRI）Cutlip医生和同事发表在JACC上的研究结果，他们分析了9个支架随机临床试验的结果并指出有一个相似的现象。从6个月至1年，TLR、TVR和靶血管治疗失败（TVF）发生率逐渐增加。以TLR为基准，临床再狭窄危险性从6个月时的8%增加至1年时的12%，这也支持再狭窄率随时间增加的说法。

图2 不同随访间期的临床再狭窄率

       
        最近，人们对支架支撑杆厚度对再狭窄的影响有了新的认识。为了阐明这一问题，Richard Kuntz (Harvard)医生分析了HCRI支架数据库的资料，对支架支撑杆厚度进行了分析。他的研究中包括了较细的支架如ACS Multi-link (.0022")，和更粗的支架如Bard XT (.0059")和 AVE MS2 支架 (.0068")。在进行了一系列分析后，他得出结论认为最终MLD、血管内径、支架长度、心肌梗死病史和糖尿病病史是临床再狭窄的重要预测因素，当将支架支撑杆厚度纳入回归分析后，发现该因素并不是TLR的强烈预测因素（见图3）。该研究结果进一步提示临床再狭窄更依赖于多种临床因素而不和支架支撑杆大小关系不密切。

图3临床再狭窄预测－TLR多因素分析


        血管造影性再狭窄的定义在药物洗脱支架领域有所改变，经典的支架内再狭窄限于支架的两个边缘，但新型的药物洗脱支架所产生的复杂的效应使我们将支架内再狭窄的范围拓宽到支架两边缘5mm内的区域，并定义为"节段再狭窄"，该定义包括支架内和支架近端和远端个5mm的区域。
        TLR率在不同患者人群中有所不同，Kalen Ho医生分析了HCRI的数据并比较了糖尿病、非糖尿病、小血管和长病变的TLR。他的造影再狭窄结果和上述临床再狭窄结果相似。因此，造影再狭窄在小血管、长病变的糖尿病患者中有重要意义。

图 4 支架内再狭窄率预测


        Kuntz医生也分析了他的9000例支架患者造影双侧再狭窄的结果，他预先假定有两种患者模型（A型和B型），研究结论是和多种强烈预测因素如MLD、糖尿病和病变长度相比，支架支撑杆厚度对造影再狭窄的预测价值很小。仅在B型患者中，支撑杆厚度有和支架长度相似的预测价值( P=.02-.06)，在两组中数量级低于更强的预测因素。

图5 造影双侧再狭窄多因素模型

      
      为了单独分析再狭窄，我们引入了晚期丧失这一概念。首先回顾冠状动脉介入治疗后管腔内径随时间的变化。由于PCI的作用，初始最小管腔内径（MLD）显著增大（管腔即刻增加），随时间延长，这种增加由于新生内膜增殖而部分丧失，这被称为"晚期丧失"，对最终的长期结果或"管腔净增加"产生影响。
       在临床领域这种晚期丧失的定义是超前的，晚期丧失是直接评价造影管腔内径的丧失，是单纯新生内膜增殖的评价指标，它避免了分析丧失指数所带来的误差，后者是管腔晚期丧失和即刻获得的比值。由于晚期丧失是一个连续性变量，因此比造影再狭窄在统计分析模型中更有说服力。如果我们假定晚期丧失是0.2mm，那么在一个2.0mm的血管中，管腔即刻获得的10%丢失，而在内径3.0mm的血管中，7%的即刻获得丢失。但是多数裸金属直接的晚期丧失是0.8mm，那么在3.0mm的血管中即刻获得的丧失是46%，而在2.0mm的血管中，即刻获得丧失达64%。借此我们可以认识到晚期丧失对患者长期预后的重要影响。
         图6比较了多种类型裸金属支架的晚期丧失。左侧是最细支撑杆的支架，以Multi-link支架开始，依次增加到右侧的BX支架。以不同的颜色表示包括这些支架的不同的临床试验。该图清晰显示晚期丧失和支撑杆厚度无关。0.8和1.0mm间的晚期丧失也和不同的支架材料无关。钴铬支架、Multi-link Vision(.0032")支架的晚期丧失是0.83mm，美敦立的Driver支架(.0036")晚期丧失是0.91mm，支撑杆较细的Biodivisio支架晚期丧失是0.8mm，Mutli-link Penta支架的晚期丧失是0.9mm。这些数字都不高于Venus试验、Velvet试验或Ravel试验对照组中较粗的BX Velocity支架。

图 6 裸金属支架晚期丧失：长期效果的重要预测因素


本文得出如下结论：
1. 分析再狭窄时，一定要考虑到分析时的时间因素。我们应该分析的6个月、9个月还是12个月时中的　结果呢？这在心脏介入领域是个令人困惑的问题，新型支架是分析的6个月时的结果，而药物洗脱支　架是分析的9个月时的结果。
2. 临床因素在再狭窄中是很重要的。最关键的因素是血管大小、病变长度和有无糖尿病。对裸金属支　架而言这些多种临床因素是再狭窄的最重要决定因素。如果我们没有这些变量，那么则难以比较不同　试验的结果。
3. 支撑杆厚度问题。支撑杆厚度是支架的灵活性、顺应性和最佳的支架平台的重要影响因素。在较小　的血管中可能有更大的重要性，但对临床结果或晚期丧失影响不大。另外对造影再狭窄的影响也相对　较小。
4. 晚期丧失是最终的决定因素。它不受血管大小的影响，是临床效果价值很大的测定指标。笔者相信　该指标将成为分析多种药物和器械结合效果的金标准。

最后，本文提出如下问题：

1. 再狭窄广义分类是什么？
　A. TLR 和TVR
　B. 造影再狭窄和临床再狭窄
　C. TSR和双侧再狭窄
2. 造影再狭窄定义是什么？
　A. 残余狭窄60%
　B. 残余狭窄51%
　C. 残余狭窄>50%
3. 再狭窄预测因素有哪些？
　A. 糖尿病
　B. 血管长度
　C. 血管内径
　D. 以上全是
4. 支架支撑杆厚度是再狭窄的重要预测因素吗？
　A. 是
　B. 否
5. STARS试验中，1年时的TLR是6个月时的两倍吗？
　A. 是
　B. 否
6. 裸金属支架晚期丧失范围是？
　A. - 0.3mm
　B. 0.8 -1.0 mm
　C. 0.06- 0.08mm
7. 钴铬细支撑杆支架晚期丧失范围是？
　A. 0.3 mm
　B. 0.8 mm
　C. 0.06 mm
8. 晚期丧失是新生内膜内膜增殖的最佳评价指标并和患者选择无关，该说法正确吗？
　A. 是
　B. 否
9. 比较临床试验时要理解哪两个最重要的两个因素？
　A. 时间和综合临床情况
　B. 时间和支架支撑杆厚度
　C. 综合临床情况和试验发起者
10. 下列哪个定义指的是初始病变部位再次再血管化治疗？
　A. TVR
　B. SAT
　C. TLR