基因变异可能导致华法林抵抗

研究人员在最近的研究中首次认定了一个在维生素K环氧化物还原酶多蛋白复合物（VKOR）促进凝血过程中的关键组分，它能够被抗凝剂华法林所抑制。两个独立小组分别报告了他们对同一基因的研究结果，这一结果将发表在2004年2月5日的《自然》杂志上。

由Wrizburg大学的Simone Rost教授领导的德国小组通过研究VKOR缺陷的病人和老鼠找到了编码VKOR复合体的基因片断。而北卡大学的Tao Li等通过另外一种方法发现了同样的基因，他们使用的是RNA干扰技术，将13位志愿者的基因用高浓度的VKOR活性产物封闭，而针对单一基因进行研究，结果发现了VKOR活性的骤减。

维生素K在凝血中的作用

从1943年发现了维生素K依赖，人们便知道了它与凝血相关，它的名字就是由Koagulation（凝血）一词而来。但还没有过对VKOR复合物或其相关基因的研究。VKOR能够促进血凝块的形成并被华法林抑制。

Wruzburg大学资深研究员Johannes Oldenburg说道：“故事从两个缺乏所有维生素K独立因子（VKCFD2型）的家庭开始，在这两个家庭中，我们描绘出了这一罕见基因型的大致肖像，他们集中在16号染色体上。同时，我们假设VKCFD二型和华法林抵抗是同一基因位点的等位基因。”德国的小组对两个VKCFD二型案例和四个华法林抵抗案例进行了系统变异筛察，结果发现在所有参与者中发现了一个错义表达，这个基因编码了一个很小的跨膜蛋白，它在VKCFD2型中是没有活性的。

华盛顿大学医学院的Evan Sadler说：“奇怪的是，华法林抵抗患者中的变异蛋白在细胞培养中进行观察时对华法林非常敏感。”Oldenburg说道：“现在还不知道在体内的变异是否会引起华法林抵抗，由于华法林抵抗在细胞内几乎传遍了所有蛋白，因此难以坚定单一的华法林接合位点。”

在进一步的研究中，关于这一多蛋白复合物的其它组分的研究也将开展，以对其功能进行分离和定性。从而开发针对VKOR的新型抗凝制剂。

单一蛋白的作用？

Li等的小组根据他们的研究则指出是一种被命名为VKORC1的单一蛋白在调控着VKOR复合物的活性。他说：“尽管这个小的蛋白看起来和其它还原酶没有太多相关，但他的分子克隆可以独立的影响维生素K的再循环。”他们采用了RNA干扰技术来确定其对VKOR活性的影响，另外，他们确定了VKORC1基因的序列。他们的研究提示“活性是由单一基因决定的”。但其它基因发挥联合作用的可能性也并非不存在，Li说：“我们必需对VKOR复合物的其它组分进行进一步研究后才能设计比现在出更安全，更有效的抗凝制剂。”

Oldenburg的小组对他们的发现表现出了极大的热情，他们说：“VKOR复合物的研究可以说是近30年来最有意义的研究，对VKOR基因和其相关蛋白的确认使得整个复合物的功能与组成浮出水面。它对双香豆素这种全球应用了几十年的抗凝治疗方式提出了疑问。”另外，他指出研究建立了两种不同的基因序列基础，“VKCFD二型和华法林抵抗都是由VKORC1基因的变异所导致，进一步的研究将针对VKORC1基因，以明确对口服抗凝剂抵抗的真正原因，以及VKOR复合物的完整结构。”