研究没有发现镁剂对急性卒中的神经保护效应

急性缺血性卒中中神经细胞保护一直是一个吸引人的课题，但在动物实验研究得出肯定的结论后，在患者中开展的多种可能的神经保护剂的临床研究都没有得出有益的结论。目前一个新的镁剂治疗的研究，再次得出结论，认为静脉输注镁剂对预后没有影响。

静脉应用镁剂在卒中中应用研究（IMAGES）在美国卒中协会29届国际卒中大会上发布，并发表在2004年2月7日的Lancet杂志上。

首席研究者来自苏格兰哥拉斯哥大学Gardiner研究所的Kennedy R Lees说，“尽管动物实验研究和初步的临床试验给我们提供了坚实的理论基础，但在卒中发作12小时内的患者中静脉给予镁剂并不能降低90天时死亡和致残率。”然而在那些非皮质性卒中患者亚组中有益。

 “起初我对该结果有些沮丧，但当我们深入审视该结果并分析该亚组时，这也是我们计划中的一部分，我认为该结果确实令人振奋，并且和同事讨论的越多，越令我感到兴奋。” Lees在圣迭哥会议期间的一次电话访谈中说，“我们实际上并没有预想到在该组患者中能有所作为，但现在我们强烈的感觉到在该组患者中能得出不同的结果。”

挽救缺血半暗带

在过去十年来影像学提出了“缺血半暗带”的概念，指的是在缺血性卒中后的梗死核心周围还有存活的低血流灌注组织。如果卒中后没有及时的再灌注，缺血半暗带的组织最终也会坏死，这是缺血过程中启动了多种代谢和神经化学过程的结果。

Lees等指出，在动物模型中，多个神经保护药物能阻断这些过程，研究显示这些药物能降低梗死范围和改善预后。但是所有的临床试验都没有发现这些药物有益，有些药物甚至发生了严重的毒性反应。镁剂的研究也如此，临床前的实验研究显示在啮齿类动物的治疗中能降低梗死面积，先期临床研究也显示能降低死亡率和致残率。

镁剂有多种效应，可能对卒中患者产生有益的效应，Lees等说。例如镁剂能阻断受损神经细胞释放谷胺酸盐，从而阻断释放的谷胺酸盐的毒性作用。

本研究入选了急性卒中发作12小时内的2589例患者，随机分为镁剂治疗组和对照组，镁剂治疗组先在15分钟内推注15mmol，然后在24小时中给予65mmol。

研究主要终点是结合了Barthel 和Rankin功能预后积分的通用终点统计，该积分是90天时死亡或致残的危险度。次要终点是死亡率、死亡或致残率联合终点，后者定义分别是Barthel积分低于95分，Barthel积分低于60分和校正后Rankin等级超过1级。Lees等报告说镁剂治疗组主要终点没有改善。

镁剂治疗组和对照组90天死亡和致残的相对危险度是0.95，95%可信区间是0.80-1.13，P值为0.59。

镁剂治疗组死亡率比对照组还要高（相对危险度为1.18, 95% CI 0.97-1.42, p=0.098)，两组间次要终点也没有显著差异。

预定的亚组患者分析比较了卒中发作6小时内和发作6小时后的患者，比较了缺血性卒中和非缺血性卒中的患者，以及皮质性卒中综合症和非皮质性卒中。结果表明开始治疗时间和结果没有关系，但是一个没有想到的发现是镁剂治疗对非皮质性卒中有显著的益处（P=0.011），他们指出“本来预计在皮质性卒中组中有更大的益处。”

Lees说，“我们本来的预测恰好相反，但是也可能是我们所得出的结果是两种效应的综合，一方面我们在所有患者中得出有益的结果，但对于较大范围的梗死、皮质性梗死，另一种可能是我们给以降压治疗，镁剂也有这种作用，这可能降低了这些较大梗死的侧支血流。”他还说，这些药物中任何的一种仅能相对小量的降低梗死面积，这种作用在小面积卒中可能有更大的差异。

“我们有很多种理论来说明该结果，但最终我们得出的结果是在一个亚组中有令人振奋的效应，但在其余患者中上中性的，我们要说明的是发现或者抛弃一种可能有益处的廉价治疗－每个患者仅需要1美元，或者我们继续研究下去。”

结果令人沮丧，但神经保护的概念并没有被完全放弃

在Lancet上的评论中，来自Duke大学医学中心的Larry B Goldstein指出神经保护的研究“结果令人沮丧，但并没有被完全放弃”。他说，“IMAGES研究也是多个失败的神经保护研究之一，目前进行了超过40个临床试验，入选了超过11000例患者，但没有那个试验得出了临床或统计学上的益处，那么还有理由在该领域继续探索下去吗？”

在IMAGES伊始，多个会议上探讨了研究失败的可能原因，并对如何开展这方面的研究提出了建议，这些建议使IMAGES在研究中数据还是双盲期时研究设计发生了某些改变。该研究还是有局限性，例如即使卒中的严重性是预后的最重要预测因素，但缺乏对卒中开始时严重程度的可靠的评价；入选患者中仅3%为卒中症状发作3小时内，而3小时内的卒中会有更多的缺血半暗带组织能发生损伤逆转。

他仍然总结说，“作为一个业已发表的严密设计、精心实施、全面的研究，IMAGES为卒中临床治疗进展给出了重要的信息”。并且提出了多个问题，神经保护药物和再灌注治疗联合能有益处吗？症状发作早期的患者中是否有益处呢？Golestein最后总结说，“现在还不是宣布神经保护失败的时候。”