REVERSAL试验：强化降脂治疗能阻止动脉粥样硬化进展
来源：医心网 发布时间：2004-03-10 09:32
两类他汀药物比较试验最终结果显示使用阿托伐他汀(Lipitor®, 辉瑞)80mg每天的强化降脂治疗能阻止动脉粥样硬化进展，而使用普伐他汀(Pravachol®, 勃列斯多·迈耶 施贵宝)每天40mg的中度降脂治疗仍有持续的动脉粥样硬化进展。
该发现即REVERSAL研究结果最初在2003年11月的美国心脏协会科技大会上发布，同期由心脏在线报道，最终结果发表在2004年3月3日的美国医学会杂志上。该研究除了第一次主要比较两种他汀药物，还首次使用血管内超声对动脉粥样硬化进行前瞻性研究。
克里夫兰医疗部的Steven Nissen教授说，“我们最初拿到研究结果时，结果比我们预期的还要显著，更加令人惊讶。在以前的冠状动脉造影研究中，都有动脉粥样硬化的进展，我们最初估计的是他汀类药物能延缓这种不可逆的疾病。但REVERSAL研究，在其主要的研究组和22个预先确定的亚组，更强化治疗组没有疾病的进展，使得该疾病停滞于其进展轨道上。”
动脉粥样硬化进展的阻断
REVERSAL试验研究目的是比较两种不同策略的效果－一种是强化降脂治疗，另一种是中度降脂治疗，比较这两种策略对冠状动脉斑块负荷和粥样硬化进展的影响。
该研究是双盲、多中心的随机临床试验，入选了654例有症状的冠心病患者，冠状动脉造影显示这些患者有20％以上的狭窄，LDL在125 mg/dL 和 210 mg/dL间，随机接受普伐他汀每天40mg或阿托伐他汀每天80mg。随机分组前和治疗18个月后分别行单一靶血管的IVUS检查，502例患者最终完成试验。
和预期结果一样，阿托伐他汀强化降脂治疗比普伐他汀治疗能更大程度的降低LDL胆固醇水平。
REVERSAL试验：胆固醇水平和变化率
| LDL | 普伐他汀, 40 mg (n=249) | 阿托伐他汀, 80 mg (n=253) |
| 最终的 LDL-C (mg/dL) | 110.4 | 78.9 |
| 和治疗前相比的LDL-C改变率 | -25.2 | -46.3 |
主要研究终点是斑块体积改变百分数，结果显示普伐他汀组增加了2.7%，有显著性意义，而阿托伐他汀组降低了0.4%，没有显著性差异。进展率在阿托伐他汀组显著降低(p=0.02)。次要终点是总斑块体积改变和阻塞程度变化，也显示普伐他汀组有进展而阿托伐他汀组没有。
REVERSAL试验主要和次要终点
| 终点 | 普伐他汀, 40 mg (n=249) | 阿托伐他汀, 80 mg (n=253) | P值 |
| 斑块体积改变中位数 (95% CI) | 2.7 (0.2-4.7) | -0.4 (-2.4-1.5) | 0.02 |
| 总斑块体积改变中位数(mm3) (95% CI) | 4.4 (0.1-6.0) | -0.9 (-3.5-1.6) | 0.02 |
| 斑块体积变化中位数(95% CI) | 1.6 (1.2-2.2) | 0.2 (-0.3-0.5) | 0.0002 |
Nissen说，“我认为该研究有重要的意义，因为其结果表明如果给予高剂量的强他汀，能阻止动脉粥样硬化的进展。普伐他汀组有显著的粥样硬化进展，REVERSAL研究指出标准的他汀治疗不能完全消除疾病进展而强化治疗能消除进展，这对当今的治疗指南提出了挑战。”
在访谈中，波士顿Brigham妇女医院的Frank M Sacks教授撰写了该文章的编辑评论， 对REVERSAL研究者的强化降脂治疗阻断动脉粥样硬化进展的断言表示困惑，他在文章中说该观点“使人们期待强化他汀治疗能显著降低冠状动脉不良事件”。
Sacks说，关键的问题是IVUS终点是否能转化为临床益处，比如能防止不稳定型心绞痛、心肌梗死或死亡。他说，“我并不是说期待将有这些效应是不合理的，但是现在还不可能预言这些结果如何转化为更好的、使患者获益的长期结果。”
CRP作用
在最近发表的文章中，REVERSAL研究者也指出两种药物治疗组中LDL胆固醇降低率和动脉粥样硬化进展有负相关。
但Nissen指出单纯的LDL降低并不能解释两种他汀药物治疗的有效性差异。在线性回归分析中，研究者指出尽管两种药物间有平行的回归曲线，但和普伐他汀组相比，任一水平的LDL降低阿托伐他汀组有更低的动脉粥样硬化进展率。
Nissen说，“换句话说，并不仅仅是LDL差异造成了REVERSAL的最终结果，不同他汀药物间还有其它的差异。我认为根据我们的观察两种药物间抗炎效应也有差异。我们看到阿托伐他汀在降低炎症反应上更为有效，因此对于给定的LDL降低的前提下会产生更低的动脉粥样硬化进展。”
REVERSAL试验中CRP降低之比较
| CRP | 普伐他汀, 40 mg (n=249) | 阿托伐他汀, 80 mg (n=253) | 组间P值 |
| CRP改变中位数 | -5.2 | -36.4 | <0.0001 |
Nissen说，进一步分析表明普伐他汀组中仅那些LDL水平达到低于NCEP指南目标值即100 mg/dL者仍有显著的斑块进展，该组患者有167例，平均LDL水平是88mg/dL，尽管使用普伐他汀也能得到低的LDL水平，但这些患者仍有斑块体积和阻塞体积百分数显著的增加。
Nissen说，“目前能看出他汀类药物并不一样，即使有同样的LDL降低量。这是一个很重要的发现。表明即使在同类药物间，在抗炎效应上也有很重要的差异。药物应该能在降低疾病进展方面作用更大以获得最大效应。”
在编辑评论中，Sacks指出普伐他汀组LDL降低了25%，CRP降低了5%，这些都低于大型临床试验结果，这可能对最终结果产生影响。
Sacks说，“阿托伐他汀组中CRP降低是合理的，但普伐他汀组CRP改变和文献报道的不符。”他补充说在REVERSAL试验中并没有提及治疗依从性，可能普伐他汀组治疗依从性低而影响试验结果。
期待以临床预后为终点的试验
Sacks说在重要临床中心中最大他汀治疗可能会有优异的动脉粥样硬化测量结果，但他说小样本量和替代性终点指标的限制使之并不能为在所有患者中推荐强化降脂治疗提供充分的循证医学证据。他说，“REVERSAL试验对目前的将LDL达标值定于100mg/dl以下的指南提供了更多的证据，但在这点上还没有充分的大型、长期临床试验，目前的指南相当积极的，通过常规治疗使患者达标，我们从中已取得了惊人的成就。”
巴尔地摩Johns Hopkins大学医学中心的Roger Blumenthal教授说多数医生正在等待其它几个主要比较不同他汀药物的大型临床试验结果，从而决定是否选择高剂量他汀降脂治疗。
Blumenthal说，“过去我们认为替代性指标如IVUS、颈动脉内膜厚度或冠状动脉钙化等指标和长期临床预后相关，一般而言确实如此，但是最大剂量他汀究竟能带来多大益处还不得而知，象Nissen和其它研究者一样，我仍然谨慎的接受该治疗能带来更好长期临床预后这一观点。”
美国心脏学会年会上会有更大的新闻
在REVERSAL发表后，降脂治疗方面现在注意力转向普伐他汀或阿托伐他汀评价和炎症治疗 (PROVE-IT)试验上，该试验是第一个以临床预后为主要终点的主要他汀比较试验。该为期两年的试验是比较80mg阿托伐他汀和40mg普伐他汀在ACS患者中降低心血管事件复发危险性的效果。PROVE-IT试验结果将在2004年美国心脏学会科学大会上周一的最近临床试验会议上发布。
Nissen说，“如果PROVE-IT试验显示强化降脂治疗的益处，那么将不仅仅意味着更更低的降低胆固醇，和阿托伐他汀优于普伐他汀，而且是这两种药物间的差异出乎所有人的想像。如果该研究没有显示出强化降脂的益处，那么所有人都应冷静思索并做出选择。结果究竟如何在新奥尔良会见分晓。”
Nissen说另外PROVE-IT研究中阳性结果能澄清IVUS作为额外预测终点的意义。他说，“我们能得到REVERSAL试验3%的进展率差异转化为致残率和死亡率，在这点上可能有历史性的意义，原因是我们能使用IVUS作为新的抗动脉粥样硬化治疗评价指标，并明确如果我们能延缓疾病进展那么将能转化为致残率和死亡率的益处。”
多个其它的以临床预后为终点的比较高剂量、中等剂量和低剂量他汀治疗的效果大型试验也正在进行中，这些试验均超过了10000例患者， 其中包括TNT (阿托伐他汀 80 mg vs 阿托伐他汀 10 mg), IDEAL (阿托伐他汀80 mg vs 斯伐他汀 20 mg), 和SEARCH (低剂量vs 高剂量斯伐他汀)。这些试验结果将到2004年底或2005年初公布。Blumenthal说，“在我们得到PROVE-IT试验和上述试验结果前，我们还不能确定将LDL胆固醇降低至70-75的目标值范围是否应作为常规治疗。”
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