SYNERGY试验: 依诺肝素效果等同于普通肝素但可能有更多的出血并发症

SYNERGY试验结果显示在ACS早期有创治疗策略的情况下，依诺肝素效果等同于普通肝素，但低分子肝素可能有更多的出血并发症。就效果而言，依诺肝素并没有显示出优于普通肝素之处，但也不低于普通肝素。该研究结果由Ken Mahaffey (Duke大学)和James Ferguson (得可萨斯心脏研究所)发布在美国心脏学会2004科学大会上。

Ferguson总结说，“依诺肝素是高危ACS患者早期有创治疗策略下的一个安全有效的可行治疗。”他说出血并发症增多虽然有统计学意义，但不会是个重要的临床问题。“没有人不同意出血并发症增多的结论，但这不会导致医生停止使用依诺肝素。”他如是说。但是也有其它的一些专家从结果中得出相反的结论，认为现在还不能根据这些结果开始使用依诺肝素。

该研究其它主要结果是如果患者从依诺肝素转向使用普通肝素时患者结果可能会更差，反之亦然。Ferguson说一个主要的透露出的信息是，“得出了更重要的治疗要素，转换抗凝策略是不可取的，会造成不良后果。”

ACS早期有创策略下决定性的试验

以前多个试验表明在ACS治疗中依诺肝素要优于普通肝素，但这是在将患者尽早送入导管室接受介入治疗的策略成为常规前的结果。因此开展了SYNERGY试验，目的是观察在当今早期有创治疗的前提下依诺肝素是否还优于普通肝素。

该试验入选了10,000例高危ACS患者，随机分为依诺肝素组(1mg/kg 每12 小时)或普通肝素组（60 U/kg静推然后12 U/kg每小时，调整aPTT至50 －70 秒)。患者的平均年龄是68岁（大于以前的试验），女性占34%，超过90%的患者在早期就接受介入治疗（随机分组至进入导管室的平均时间为21小时）； PCI占47%，搭桥手术占19%，57%的患者使用IIb/IIIa阻滞剂，66%的患者使用噻氯匹啶。

主要终点没有显著差异

该研究的主要终点即30天的死亡和心肌梗死两组间没有显著性差异，在单独的死亡、心肌梗死或卒中上也没有差异。

SYNERGY试验：30天时的主要临床终点

依诺肝素在早期PCI中抗凝有效

研究的一个主要发现是在那些早期行PCI治疗的ACS患者中依诺肝素能有有效的抗凝效应。这一点是在导管室使用依诺肝素的最初的顾虑－由于是皮下给药，有人就提出在患者早期行导管治疗的情况下，依诺肝素是否能有足够的时间达到治疗水平。但是SYNERGE试验显示急性闭塞、手术失败和急诊CABG在依诺肝素组和普通肝素组间没有显著性差异。

SYNERGY试验：PCI结果

GUSTO定义的严重出血（出血导致血流动力学异常或颅内出血[ICH]）在两组间没有显著性差异，而TIMI定义的严重出血依诺肝素组比例增多，血红蛋白、红细胞压积(H&H)降低（血红蛋白降低超过5 g/dL或红细胞压积降低超过15%或更多）比例也增多。

SYNERGY试验：出血并发症

Ferguson也报告说噻氯匹啶、IIb/IIIa阻滞剂和再血管化对结果不构成影响，“在任何的组间效果都没有差异，该该试验前我们的一个顾虑是同时使用依诺肝素和IIb/IIIa阻滞剂是否安全，我们从中发现这样作是绝对安全的。”

在出血并发症结果上，Mahaffey评论说他不认为出血的增加有临床意义。他说“是的关于TIMI主要出血并发症上有争论，但这是一个敏感的指标，基于一定的出血终点范围的，而不具有真正的临床意义。我认为更重要的是在输血、血流动力学不稳定和颅内出血比例上没有增加，这是我们力争避免的具有临床相关性的事件。我的患者就担心需要输血或干预措施来停止出血，但在该研究中我们并没有见到增加。”Ferguson补充说，“从我的个人观点来说出血并不是依诺肝素的顾虑之处。”

但是其它人并不同意忽视TIMI主要出血事件，其中之一来自McMaster大学的Salim Yusuf教授说，“TIMI主要出血事件并不是个陈旧的终点，在决定出血是否是值得密切关注的问题前，我希望能看到详细的数据。但是到目前如果两种药物能有相似的效果，但一种会增加出血，我在使用前会慎重考虑。”

交叉使用对结果的影响

在SYNERGY试验中，很多患者先使用了依诺肝素，而后转向使用普通肝素，或者相反，这是因为75%的患者在急诊室就开始使用这类药物，在随机分组后可能转向使用另一种，另外一些医生在认为必要的情况下在导管室或以后使用另一种药物。

Ferguson指出任何的换用药物似乎使预后变坏，无论是在有效性和出血问题上都如此。另一个SYNERGY研究者来自Duke大学的Robert Califf教授说，“我猜测换用药物对预后有不良影响，因为这样作中断了一种药物的使用，带来了出血的增加而没有额外的益处。”

Ferguson指出可能“纯净的”一组是在随机分组前没有接受任何的抗凝治疗。这些患者大约占入选患者的25%，在这组中依诺肝素有更强的降低主要终点死亡/心肌梗死，或者GUSTO和TIMI主要出血事件的趋势。

随机分组前没有抗凝治疗的患者预后

同样那些在研究始终坚持一种治疗策略的患者（包括在随机分组前没有抗凝治疗的患者）也是相对“纯净”的研究组，Ferguson指出，在这组6138例患者中，依诺肝素组死亡/心肌梗死降低也有显著意义，但出血并发症仍有增加。

研究始终坚持使用依诺肝素或者普通肝素的患者预后

来自英国牛津大学的Peter Slerght教授说，SYNERGY试验显示这些试验的实施难度相当大，但从中他本人得出的有价值的启示是不要换用药物。他说“换用药物的做法是不合理的，我们应该坚持使用一种抗凝策略而不动摇，因为该研究结果明确表明换用药物没有任何益处。”

Meta分析

Califf说他认为不能孤立的考虑SYNERGY试验，他已经对主要ACS中依诺肝素和普通肝素对比研究进行荟萃分析，共包括了21000例患者，而另一个荟萃分析包括了8000例坚持一种抗凝治疗的患者，这两个分析都显示了依诺肝素的益处。他说，“如果孤立的考虑SYNERGY试验，可能不会使用依诺肝素。必须从总体上考虑，最好要考虑那些没有换用药物的患者。”

依诺肝素和普通肝素在ACS中应用研究的荟萃分析：随机分组前没有抗凝治疗的8000例患者预后

但也有多个心脏专家对这一荟萃分析不以为然，因为该分析混杂了不同药物治疗的患者以及那些使用早期有创治疗的患者，他们认为这样做是不合适的。有人说SYNERGY试验对于在早期有创治疗策略下推荐使用依诺肝素就足够了，应该单独考虑。

临床实践有无变化

SYNERGY似乎不会带来临床实践发生大的改变，那些喜欢使用依诺肝素的医生似乎将该试验作为证据，在患者早期接受介入治疗时继续使用依诺肝素。而那些目前不支持依诺肝素者从该研究中也没有发现有使他们的治疗发生改变的东西。Ferguson对此表示认同，“该试验没有显示出依诺肝素的优越之处，这证实了最初的观点。赞成依诺肝素者认为出血不是个问题，而反对者说是。”

支持依诺肝素的代表是波士顿Brigham妇女医院的Elliot Antman和多仑多圣迈克尔医院的Shaun Goodman，这两个人都参与了SYNERGY试验和其它的依诺肝素在ACS中应用的试验。Antman说：“从总共21000例患者临床试验中我们得出结论，依诺肝素能降低死亡和心肌梗死，如果将其作为最初抗凝药物获益最大。我并不担心TIMI出血的轻度增加，但是我将在老年患者或那些肾功能不全的患者中降低药物的使用剂量。我同意坚持使用一种药物的观点，但该药物应该是依诺肝素。”

Goodman对此做出了相应，“包括以前的试验，从大约21000例患者的临床研究中我们看到依诺肝素使死亡和心肌梗死复合终点降低；依诺肝素可能会带来轻度的出血并发症增加，但不会带来需要输血的出血事件增加。我个人将继续使用依诺肝素作为最初的抗凝治疗，即使在那些象SYNERGY试验中危险性同样高的患者中。”

持反对依诺肝素观点的包括了Yusuf和Hardtord医院的William Boden教授，Yusuf指出，“这是个很有必要的试验，但是在我们医院中依诺肝素还从未成为不稳定型心绞痛的常规治疗，这个试验也不会使我如此做。但是如果有人坚持使用依诺肝素我也不反对。”

Boden说他认为很难得出依诺肝素使用会带来些许的好处，“如果两种药物的效果相同，那么主要的选择余地就是副作用和费用。依诺肝素有更多的出血，有更高的费用，因此我从中并没有看出有证据支持放弃普通肝素而使用依诺肝素。在导管室中一般都不喜欢使用依诺肝素，原因是不能精确的抗凝。在我的医院中仅1/6的介入医生会使用依诺肝素，我认为这个试验也不会带来什么改变。我们必须要看净临床益处，即使是多个试验的荟萃分析也不能使我信服。”

Yusuf的同事McMaster大学的Shamir Mehta似乎持妥协的立场。他说“现在涉及到的问题是依诺肝素是否带来主要出血事件的增加。该试验对临床实践究竟带来何种影响还不清楚。”

其它支持依诺肝素和普通肝素的人仍坚持在不同的患者组中作用不同，比利时Leuven大学的Frans Van de Werf说，“我的第一个反应是依诺肝素的结果令人失望，我本期待依诺肝素会更大程度的降低心肌梗死。我的感觉是如果ACS患者不能即刻实施介入治疗（条件所限），医生可能会选择依诺肝素，但对于入院后24小时内行介入治疗的患者，使用依诺肝素的理由不充分。”