局部应用紫杉醇预防再狭窄

A. Heldman

TAXUS IV研究推动了美国FDA认证TAXUS™ Express²™ 紫杉醇药物洗脱冠状动脉支架，在该具有重要意义的研究发表前，多年来进行了多个临床前和临床试验，结果证实紫杉醇能预防支架内再狭窄。对该器械的作用机制加以回顾，深入审视临床前和临床研究结果，将有助于理解通过支架局部使用紫杉醇治疗的更深层机制。紫杉醇的基本特性和理化特性在其临床应用中起到了重要作用。

紫杉醇的历史

1959年，国立肿瘤研究所开展了一个研究计划，在数千种植物中开展抗癌活性的研究。1962年国家林业局收集了一种太平洋紫杉树的树皮标本，Wall和Wani等对此的研究发现其有抑制肿瘤的特性。1971年树皮标本中含有的有效抗癌成份即紫杉醇被成功分离，现在紫杉醇能被合成。紫杉醇是商品名Taxol®的有效成份，FDA批准该药物能用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波氏肉瘤的治疗。

紫杉醇能抑制细胞微管的形成周期，从而能抑制所有依赖微管的细胞生理过程，包括增殖、迁移和分泌功能。这些细胞生理过程是恶性肿瘤进展的中心环节，而能被紫杉醇有效地抑制。

心血管领域的研究者猜测紫杉醇的这些特性也能用于预防或减轻再狭窄。Sollott等的研究显示毫微克分子浓度的紫杉醇能有效抑制血管平滑肌细胞的增殖和移行。更深入的在体和离体研究表明该作用能预防导致支架内再狭窄的细胞增殖。冠状动脉支架携带的药物浓度很低，在此浓度下该药物能发挥细胞增殖抑制作用而不产生细胞毒性作用，也就是说平滑肌细胞并没有死亡，而是该药物能阻断该细胞参与的多个导致再狭窄的通路。这方面的动物实验研究使用了不同类型的支架、支架平台和涂层技术，结果表明紫杉醇能限制支架内新生内膜增殖，同时也有正常的支架内皮化，这使人们对该药物的安全性信心大增。

临床试验－TAXUS临床试验计划

TAXUS临床试验计划目的是搜集波士顿公司的紫杉醇药物洗脱支架技术的临床数据，该产品以波士顿科学公司的专利涂层技术为基础。试验使用了NIR®和 EXPRESS®两种支架平台，在多聚物涂层上携带紫杉醇(1 μg/mm²)，并能调整药物的释放动力学。

TAXUS I试验是一个小型的先期研究，结果证实了该产品的安全性，且支架血栓和再狭窄都是0。TAXUS II是一个安全性和有效性试验，入选536例患者，支架置入后6个月，血管内超声结果表明和对照组即裸金属支架组相比，缓慢释放组和中等释放组的支架内新生内膜体积降低了超过60%，缓慢释放组和中等释放组的支架段造影再狭窄分别是2.3%和4.7%，而对照组是19% (p<0.0001)，12个月随访显示涂层支架有持续的益处，这表明确实能阻止而不是延缓再狭窄。

TAXUS II试验证实了所研究器械安全的益处。主要心脏不良事件(MACE)也显著降低，缓慢释放组6个月的MACE发生率是8.5%，中等释放组是7.8%，对照组是19.8%(p<0.0007)，这种益处长期存在，12个月时（停止服用噻氯匹啶6个月）的MACE发生率在紫杉醇支架组也显著降低，分别是：缓慢释放组是10.9%，中等释放组是9.9%，对照组是21.7%。

再狭窄发生率降低带来的直接后果是靶血管再次再血管化（TLR）的比例降低。缓慢释放组6个月TLR是4.6%，中等释放组是3.1%，对照组是13.3%(p=0.008)。同样该益处在12个月时仍然存在，缓慢释放组的12个月TLR是4.7%，中等释放组是3.8%，而对照组是14.4%。亚组分析显示在所有的高危亚组中TAXUE支架都有持久的效应。

TAXUS III是一个小规模的单一策略注册研究，分析在支架再狭窄时置入紫杉醇药物洗脱支架（多至两个）的可行性。

TAXUS IV试验是推动FDA认证的关键试验，在美国73个临床点入选了1326例择期支架术的患者。其最大发现是其临床终点9个月时的靶病变再次再血管化（TLR）显著降低，裸金属支架是11.3%，TAXUS支架组是3.0%。同样主要终点9个月的靶血管再次再血管化也显著降低，裸支架组是12%，TAXUS支架组是4.7%。

TAXUS IV试验发现两组患者在9个月时心脏性死亡或MI没有差异，对照组5例患者（0.8%）发生支架内血栓，紫杉醇支架组有4例（0.6%），支架置入后均服用6个月的噻氯匹啶。

尽管这些对于紫杉醇支架通过临床认证还不充分，但有众多患者和不同病变的亚组患者中TAXUS支架都能降低TLR，这些病变包括LAD病变，小血管病变和长病变。在非糖尿病患者中，紫杉醇药物支架使TLR的相当危险度减低了76%(p<0.0001)，在口服降糖药物治疗的糖尿病患者中也有同样的差异(RR=0.28; p=0.004)，在使用胰岛素治疗的糖尿病患者中和对照组相比相当危险度降低了55%，但是并没有统计学差异。

非聚合物涂层的紫杉醇药物洗脱支架的临床试验

目前发表了3个主要的非聚合物涂层紫杉醇药物洗脱支架的临床试验，这三个试验都表明紫杉醇药物洗脱支架是安全的，但有效性还有待证实。ASPECT试验使用的是Cook公司的直接涂层紫杉醇的Supra-G 支架，采用了一种专利性的表面处理系统。ELUTES试验使用的是采用同样技术涂层紫杉醇的Cook公司V-Flex Plus支架。DELIVER试验比较1043例患者中Cook/佳腾公司的Achieve™支架和Multi-Link PENTA®裸支架。

ELUTES和ASPECT都是前瞻性试验，两者都使用了不同剂量浓度的紫杉醇药物支架，并证实了其量效关系，在最大剂量即支架表面紫杉醇剂量浓度约3 μg/mm²的支架有最佳效果。ELUTES试验中，造影支架内造影再狭窄降低从裸支架对照组的21%降低为药物支架的3%（紫杉醇浓度是2.7 μg/mm²）。在ASPECT试验中，使用高剂量(3.1 μg/mm²)紫杉醇药物涂层支架的患者6个月再狭窄率是4%，低剂量组(1.3 μg/mm²)是12%，对照组是27%。但是DELIVER试验得出了不同结果，药物支架组(3.0μg/mm²)9个月的MACE事件是10.3%，对照组是13.3%(p=0.147)，9个月的靶血管失败率分别是11.9%和14.5% (p=0.128)。

根据这些结果，V-Flex Plus紫杉醇药物涂层支架在欧洲和其它国家通过认证。但DELIVER试验并没有达到主要终点差异即靶血管重建失败降低40%。DELIVER试验失败而ELUTES和ASPECT试验成功的原因何在？其中有多种可能性。而有些数据显示Achieve支架上涂层的紫杉醇在支架释放前有所损失，这是涂层的耐久性问题，聚合物输送系统的支持者指出这可能是使用聚合物的重要益处。

紫杉醇药物洗脱支架应用前瞻

药物洗脱支架的持久益处使我们对冠脉介入的临床效果充满期待。TAXUS紫杉醇药物洗脱支架和裸支架相比TLR和MACE都有很显著的降低，这些结果在12个月随访时仍然存在。一个令人瞩目的发现是在不同的临床情况和病变类型中结果非常近似。下面阐述TAXUS支架显著临床效果的可能相关因素。

支架内管腔晚期丧失几乎都是由于新生内膜增殖所致，后者是一种愈合反应。当愈合反应过度时就会导致再狭窄。TAXUS临床试验中造影和IVUS分析结果都表明紫杉醇能抑制这种新生内膜增殖，但并没有完全消除正常的内膜愈合，结果一致的发现是都有很小但确实存在的晚期丧失。这种某种程度上的内膜增殖反应（或晚期丧失）的益处是新生内膜会在支架上形成平滑的、非致血栓性的组织层。药物洗脱支架完全消除晚期丧失导致的后果是不仅仅抑制了再狭窄，也会抑制正常的愈合反应。现在预测不同数量的晚期丧失（不同药物洗脱支架的后果）可能带来的临床后果还为时过早，但我们猜测有充分愈合的支架系统有助于防止技术性并发症，如支架不完全贴壁和动脉瘤形成。也许最重要的是支架新生内膜形成或支架内皮化能降低支架血栓的危险。

TAXUS™支架使用的紫杉醇的剂量能达到愈合和防止再狭窄间的平衡。Axel等开展的临床前研究(Circulation 1997;96:636-645)结果显示人类内皮细胞对紫杉醇的敏感性要差于人类平滑肌细胞(SMCs)，他们和其它人的工作显示在冠状动脉介入治疗所使用的紫杉醇剂量范围内，紫杉醇能抑制SMCs增殖但并没有导致这些细胞死亡，也不会阻止再内皮化和愈合。

紫杉醇具有高度的亲脂性，比雷帕霉素要高10000倍。因此该药物能有效的进入组织内，且进入组织后基本保持于应用药物的局部，这种特性被认为是TAXUS II试验IVUS分析结果发现在整个支架段有均一的内膜愈合的可能解释。TAXUS II临床试验确实没有发现边缘效应，6个月时的分析段IVUS结果显示在支架段和近端及远端边缘都有同样的再狭窄降低。
EXPRESS²:™支架是TAXUS™的平台，多数人认为该支架是一种操作方便、易于输送的支架。TAXUS IV结果证实了该器械的安全性、有效性和在不同类型临床情况和病变类型中的卓越表现，这坚定了临床应用者的信心。

Heldman教授简介
Heldman教授是Johns Hopkins大学心脏介入专家，担任心血管介入科主任。他从1995年伊始参与了药物洗脱支架的研发，并首次在再狭窄动物模型中证实了药物洗脱支架在再狭窄方面的效果。他的研究工作主要是将基础理论应用于新型的导管介入治疗，包括基因治疗和细胞移植。