聚焦NASPE 2004（四）

                                                     口服抗血小板药物的选择和应用时间
    “阿司匹林就其效费比方面是不可超越的，并且在未来几年它会始终做为抗血小治疗的一个不可替代重要组成部分”Dr. Urban讲到。上个世纪90年代多个对照随机试验已经阐明了冠脉支架术后噻氯匹定的作用。氯吡格雷在CAPRIE,CURE,PCI CURE,CREDO这些试验中被广泛的研究。Dr.Urban说：“对于多数病人早期服用300mg负荷剂量是有益的，并且基于Dr.Muller在慕尼黑的试验600mg的负荷剂量可以得到较快血小板抑制效果。但是负荷剂量5天内心脏术后的出血并发症是其缺点。”他还补充道：“虽然阿司匹林抵抗，对氯吡格雷反应的变异性及氯吡格雷和阿托伐他汀的相互作用已经被报道，但是我们不知道这些观察是否会对病人的结果有临床影响。”他继续谈到，我们是否应该一直联合应用双重抗血小板药物（阿司匹林和氯吡格雷）？他最后总结道：“对于急性冠脉综合症联合使用时间为9个月～12个月，在随意PCI（依赖支架类型）1个月～6个月，对于选择性高危人群组（特别是CABG前）长期应用。对于阿司匹林不能耐受的患者，长期单独应用氯吡格雷是最好的选择，并且对于阿司匹林抵抗的患者可能也是合适的。新的RCT’s在进行，将来可能会拓宽阿司匹林和氯吡格雷联合应用的适应症，并在临床应用中介绍新的药物。”
                                                                                                                     周玉杰  聂斌

                                                            未来展望：新的药物洗脱支架
药物洗脱支架显著的成就引起了一些新的设计变化以求得更好的效果，更好的效价比。几个新的支架设计试图使得药物作用局限在管壁而不在管腔。
支架释放药物到冠状动脉最基本的方式是depostent by conor（锥形样分解支架）。这种支架正在接受PISCES（Paclitaxel in-Stent Controlled Elution Study）的检查，Dr.W Van der Giessen发表了4个月的结果。这种支架，药物在支架支撑激光切割的槽里，能够扩散致管腔或/和壁表面上。这项研究的目的是确定最佳药物剂量和评价5mg～30mg紫杉醇在5～30天内的动力释放形式。入选191个病人，4个月后行造影检查评价管腔丢失及IVUS评价新生内皮组织量。结果显示，虽然较标准紫杉醇涂层支架药物剂量明显减少，但是10mg和30mg剂量在30天释放期内是最有效的。
JUPITER SCULPTURE
这是另外一种释放药物到血管壁的方法，这次监测的新药物他克莫司 (免疫抑制剂)是在Janus Carbostent中显示的。Dr Antonio Bartorelli发表了Jupiter 1 研究的结果。这种支架药物直接贮存在支架支撑外表面的雕纹中，并可以直接释放到管壁上。除了这个特征，Janus Stent外表面上还覆盖着CarbofilmTM,这种物质显示可以抗血栓并可能使得抗血小板治疗最小化。人们希望这种设备可以减少晚期血栓阻塞的风险。这项研究α阶段入选58例病人，最初结果示，65个支架植入63处病变，100％成功率。在对可获得的50例病人6个月和23例病人12个月的随访示：住院期间无MACE，没有急性或亚急性支架血栓形成。非糖尿病人TLR处在可以接受的4.2％水平，然而糖尿病人中TLR更常见，6个月后10个糖尿病人中3个需要再次PTCA。β阶段的试验正在进行中，和JupiterⅡ试验一起更仔细评价其有效性。后项试验随机化330例病人，分别接受janus药物洗脱支架或非药物洗脱支架，Tecnic 支架。
GRADE B2 和C
药物涂层非对称释放是Biosensis Biolimus支架的一个特点，这种生物降解的涂层在支架外表面涂层较厚。Dr E.Grube 发表了关于这项新设备STEALTH研究的初步数据。这项研究较其他 First in Man 试验更为进一步，目标是长病变，B2和C型病变高比例，多的多支病变。以得到早期数据，然而还未得到关于其有效性的结论。
SPIRIT 30 DAYS
2个新的药物洗脱支架出现。Dr.JJ Piek发表了覆盖有ML Vision的Guidant Everolimus支架的早期结果。这项以单支血管，A/B1型，原位病变长度<12mm，的研究入选60例病人。像其他这些类似研究一样，Core实验室造影的再评价使得许多B1病变定为B2病变，这是由于没有注意到的钙化。两组病人手术成功率100％，较低的30天MACE，没有和器械直接相关的失败病例。
INFINNIUM FROM INDIA
Infinnium支架，一种在Milennium平台裸支架基础上的紫杉醇药物洗脱支架，以在印度生产。它的特点是新颖的4层涂层系统。最外层非洗脱，内3层包括不同的聚合物，具有不同的释放动力。在最初2天和接下7～10天，第一层药物涂层药物释放量占近三分之一。最内层是缓慢释放的多聚物层，它持续释放紫杉醇可达数周。SIMPLE2研究中282例病人共植入318个这种支架，结果显示：6～9月TLR 2.8%，支架内再狭窄率5.9%,包含支架周边的再狭窄率8.9％。这些数据显示这种支架和在SIRIUS和TAXUS Ⅳ传统药物洗脱支架具有可比性。可能更令人感兴趣的是这种技术的来自除了像美国和欧洲这些传统地区的其他地方。
ENDOTHELIAL PRECURSOR
Dr M Kutryk发表了一项关于支架内再狭窄的全新方法，这项研究是HEALING研究。这项研究是使用覆盖有抗体的支架，这种抗体针对在内皮前体细胞发现的抗原。体内研究证实支架在植入后几个小时内几乎完全被内皮化。理论上，减少再狭窄的理想候选者是正常血管内皮功能。Healing研究结果有些令人失望，有0.63mm晚期管腔丢失。
原因归结于消毒过程中抗体的部分失活，这个问题已经在新一代产品中得到解决，这已在Healing2研究中得到证实。这个新技术如果不辜负它的理论期望的话，那它将成为介入心脏病学的又一个大事件。
                                                                                                                      周玉杰  聂斌

                                                    远端保护和心肌再生：我们的未来？
    就像支架或PCI可能会导致栓子一样，处理颅内血管狭窄是一个难题，并且大脑对栓子的耐受性更差。关注支架区域的小分支也是十分重要的，目的是不引起分支阻塞。我们能否解决颅内血栓症而不引起栓子?能否实施PCI而不致远端栓塞？这都是在任何治疗中应该考虑的问题。
    心肌细胞死亡会导致乳酸聚积，降低PH值是得到公认的。如果我们不能改变心肌PH值，我们也许能够保持冠状动脉的开通……但是这能改变患者的结果吗？因为心肌的丢失会导致心力衰竭。
    如何辅助衰竭的心脏，这是一个难题。但是事实上，使用心脏辅助装置较不使用者心室也许可以恢复，功能得到改善，阻止心脏继续衰竭。
目前令人感兴趣的是用细胞治疗以修复心肌。第一个问题：何种细胞，为什么？第二个问题：病人和供体？第三个问题：心肌能否再生？
    也许答案在于向衰竭的心脏提供较好的血供以更好的改善功能，因为氧和养分要通过侧支循环。
    R.Virmai指出如果我们想要在颅内和心肌丢失领域继续大步前进并达到维持这2个重要器管功能的目的，上述这些方面都是很重要的。
    T.Siminiak带来了POZNAN试验（经皮经静脉植入自体成肌细胞治疗心梗后心力衰竭）的结果。Ⅰ期试验的目的是评价在心梗后心力衰竭的病人（NYHA Ⅱ或Ⅲ级，EF>25%）植入自体骨骼成肌细胞的可行性和安全性。10例病人中9例安全操作。1例病人因为导丝无法通过静脉瓣而放弃。术后没有肌钙蛋白的释放，没有心包渗出，预防应用胺碘酮无明显心律失常。所有病例，NYHA分级得到改善。6个月随访后，6例中4例射血分数得到改善。因此这个操作是可行的，安全的。这些最初的研究使我们有理由进一步的研究去证实这种方法并确立它在临床中的应用。
其他一些尚待解决的问题：植入细胞的数量；单次还是多次植入；长期并且大规模安全性的观察；左室功能改善的有效性。  
                                                                                                                  周玉杰    聂斌

 

                                                           Sorin研制药物释放的新方法
尽管去年的欧洲PCR会议之后Sorin经历了改组，其研究心血管疾病的委员会的技术实力依然强大。从2004年1月起新生的Sorin组织内部结构进行了重构，分为四个商业单位：心脏手术组、心律控制组、血管治疗和新商业技术组以及肾脏保护组。
在血管治疗和新商业技术组，其主要的内容包括非药物涂层冠脉支架、球囊导管、外周血管支架和血管成形术辅助材料。临床研究的成果有冠脉药物涂层支架以及诱导血细胞分化的新技术。
Sorin今年强力推出Janus Carbo(双面炭)涂层支架，该支架是克他莫司（一种免疫抑制剂）的药物涂层支架，被公司誉为“药物释放机器”。血管治疗和新技术组的主席Greg Cash对日报记者介绍了该药物涂层支架。“它用一种独特的方式释放药物”，Cash解释说药物被释放入血管壁而不是管腔，“因此将没有药物进入血流……而最终也就没有血栓形成的机会。”
据Cash讲，Sorin已经占领了心脏手术的世界市场，并将血管治疗作为该公司两个主要发展领域的其中之一。今年底将有希望在欧洲掀起双面吸附支架使用的高潮，在此之后也将尽量快的打入国际市场。
双面吸附支架能够负载其他的任何药物，且并不依赖于某种特殊的药物。Sorin正在研究其他的药物以及药物组合，据Cash讲在明年将会有更多成果.
                                                                                                                   周玉杰  张丽洁

                                                          药物涂层支架仍有尚待解决的问题          
    尽管新的药物涂层支架(DES)有很好的结果,但心血管专家们还要求更好的设备(支架)。
    DES除去了与血管成形术有关的引起再狭窄的标记物,但目前仍有几个问题与多聚体覆盖层(支架厚度增加,多聚体易碎和胶粘的性质)有关。裸露的支架扩张和收缩问题,支架设计和放射不能穿透。支架厚度增加是多聚体覆盖的副作用之一。与平台支架相比较,被用作药物涂层支架的药物载体的多聚体覆盖层增加了支架厚度。多聚体覆盖层易脆性是DES植入的另一个问题。多聚体覆盖层和浮片被用作DES的药物载体相对的软和易碎。药物支架导入和植入会有刮破和拉长的危险,尤其当直接支架技术被用时。裸露支架扩张和球囊移动困难是DES的另一个缺陷。A.Bartorelli大夫认为,某些多聚体覆盖层尤其粘，由于聚合物本身的粘性,这可能导致聚合物从扩张的支架牵拉。由于支架粘连裸露支架扩张和紧缩的球囊不易撤出（一个明显的拉力可能被需要，导致静脉壁损伤和支架移位）。最后，在DES植入部位，当完成支架植入时，有一个支架间隙的危险（可导致局部再狭窄），或重叠（产生局部过量的药物剂量）。
迟发栓塞
亚急性或迟发血栓主要发生在DES植入早期或中期。血栓的生成与延迟或不完全内皮愈合导致支架表面所固有的血栓酶原的持续作用有关。整个多聚体覆盖的药物涂层支架释放抑制细胞生长或细胞毒素成分。但他们也由有内皮细胞生长发生的腔内表面释放。内皮愈合过程会明显被延迟,降低血栓形成的危险要用双倍的抗血小板治疗会明显推迟血栓形成(达到六个月甚至更长时间)。一个严重问题是出血外科事故等的发生要求停用抗血小板治疗,另外经济紧缺推迟抗血小板治疗不是微不足道的。
最好的预防血栓形成促进快速内皮愈合比延长抗血小板治疗时间更好。Bartorelli大夫认为:生物技术的发展将使DES更精致用改进的安全的`适用和临床结果好的代替目前的DES介入策略。
双面碳涂层支架的新技术支架平台
这种新支架有刻痕表面存放药物，雕刻被完成后，整个支架表面用薄碳层覆盖。表面完成（通过精细檫光）和薄的碳涂层覆盖起到了抗血栓作用。第一种被选择与双面碳涂层支架结合作试验的药是tacrolimus,一种免疫抑制的大环内酯物，抑制T细胞增生和抑制前致炎因子细胞分裂素的释放。
源自Sorin生物医学工程学接受的自由教育的一次有关药物涂层支架的局限和可能的解决的研讨会。
                                                                                                                       周玉杰   张红