螺内酯在心力衰竭中的应用：临床试验和现实经验的冲突

一个观察性研究发现自从1999年一个大型临床试验即RALES研究发布，证实螺内酯能显著降低心力衰竭相关的死亡率和发病率后，安大略省螺内酯在使用ACEI的老年心力衰竭患者中的处方量直线上升。作者在2004年8月5日的新英格兰医学杂志上发表的文章指出螺内酯应用增加伴随着而来的是高钾血症住院率以及住院期间死亡率的增加。

临床试验的和现实经验中的矛盾部分可能的原因是将RALES试验应用于并不复合该研究入选标准的患者中，多仑多大学的David N Juurlink说，“我们的发现表明现实世界中螺内酯相关的高钾血症要比临床试验中的高钾血症更为严重。”Juurlink说，“也没有理由认为eplerenone不会发生同样的现象。”该药物是另外一种可能导致高钾血症的醛固酮抑制剂。

安大略研究的发现

Juulink等比较了1994年－2001年间年龄超过66岁的130万患者的住院资料和药物使用。在因心力衰竭住院并使用ACEI的患者中，在RALES研究发表前的数年螺内酯的处方量保持在一个稳定的水平，但是在该研究发表后其处方量直线上升。同时高钾血症住院率和住院期间死亡率也有同样的趋势，同期心力衰竭住院率并没有显著改变，RALES在1999年7月19日在线发表，1999年9月2日正式发表。

Juurlink列举了几个RALES研究和现实世界差异的主要原因，他说“首先其它的研究也支持我们给那些不会入选到RALES的研究的患者使用螺内酯。”例如安大略队列研究的患者年龄要高于RALES研究，并更可能存在肾功能不全、糖尿病或其它可能增加高钾血症危险的合并症。“另一个重要的原因是临床实践中我们并没有象临床试验那样密切的监护患者。在RALES中不仅仅是选择了高钾血症低危的患者，同时也非常密切的监测。”

1994-2001年间心衰住院并使用ACEI的患者中螺内酯的效果

参数	1994	1999	2001*
螺内酯的使用 （每1000例患者)	34	30	149
高钾血症住院 （每1000例患者)	2.4	4.0	11.0
高钾血症相关的住院期间死亡率（每1000例患者)	0.3	0.7	2.0

      
安大略省数据并不是指责醛固酮拮抗剂，Juurlink提醒说，“这是一种设计严密的临床试验清晰的表明在死亡率和发病率方面有明显益处的药物。所有我们不应该停止使用螺内酯，只是应更慎重的选择病人。”他也建议医生应该在药物使用后第一周而不是30天检测患者的血钾，同时对于糖尿病患者更应慎重。

RALES研究入选了1663例NYHA3-4级心力衰竭患者，无肾功能不全或高钾血症病史，随机分为25mg螺内酯或安慰剂组。患者一般接受大剂量利尿剂和ACEI、beta阻滞剂治疗，结果是治疗组患者在老年随访中全因死亡率降低了30％，猝死降低了29%，心衰恶化住院降低了35%。

安大略的研究小组试图了解RALES试验对临床造成的影响，作者说，“我们RALES研究后螺内酯应用每增加1000例，高钾血症住院增加50例。”研究组将安大略省研究的结果延伸至美国人中，他们发现RALES研究对临床的影响是“每年增加了37000例住院和4200例死亡事件。”

RALES研究者之一，旧金山加利福尼亚大学的Prakash C Deedwania说他对这些结果持慎重的保留态度，安大略研究存在缺陷，并且多是猜测性的，他认为研究并不含有支持其结论的关键信息，例如并没有专门提及整个队列中肾功能不全的比例究竟如何，尤其是40%的糖尿病患者中，或者NYHA 2级和3-4级心衰比例如何。Deedwania说仅对使用ACEI的患者进行分析和仅对3－4级心衰患者的分析不同，另外血钾和血肌酐水平的分析也是如此。

Deedwania辩解说安大略研究组建议在使用醛固酮拮抗剂的患者复合RALES入选标准的患者中增加beta阻滞剂的使用，尤其是合并使用ACEI的患者，可能和高钾血症发生率增加有关，EPHESUS研究得出了不同的结果，该研究中eplerenone对于心梗后心衰的患者有显著的临床益处。

但是Deedwania说，“很多医生在不符合RALES入选标准的患者中不合适的应用螺内酯。”他说安大略研究的一个主要发现是螺内酯应该仅应用于和RALES研究对象相似的病人，尤其是那些心功能3－4级的患者，“应该记住如何对非RALES患者给予螺内酯，尤其是那些糖尿病或肾功能不全的患者，那么就会更高的高钾血症危险性，如果不密切监测血钾可能会更糟糕。”

高钾血症的可能原因

Juurlin等猜测以下可能是RALES研究发表后使用螺内酯的心衰患者中高钾血症增加的可能原因。

 

• 螺内酯治疗的患者没有密切监测血钾水平。

• 医生将RALES研究结果延伸到和该研究入选对象不同的病人中，延伸到不存在左室功能不全的患者中，比如舒张性心力衰竭或肺源性心脏病患者。

• 医生忽视了高钾血症的易患因素比如糖尿病。

 

• 忽视了药物治疗过程合并疾病比如肾功能不全。

• 使用速尿的患者可能会特意的补钾。

 

• 螺内酯和其它可能导致高钾的药物合用。

Juurlink等在文章中指出，RALES研究后螺内酯应用的上升“表明大型临床试验能显著影响日常用药，即便没有药物公司的直接导向。”这对于不是药物公司上市的普通的药物更是如此，他说“一个非常好的临床试验能显著的影响临床实践，尤其是当其发表在一个重要的杂志并为人们津津乐道时。”

本研究的另一个信息是应该加强治疗可能的不良效应的监控。在考虑是否将研究发现应用于患者时，医生更应该关注的是不良反应，Juurlink指出，“我们更应该注意药物的可能损害，而不仅仅着眼于获益。”

John JV McMurray和Eileen O’Meara在安大略研究的随文评论中说本研究中螺内酯的剂量显著高于RALES研究以及更多的肾功能不全患者可能是高钾血症增加的原因，本研究的螺内酯剂量中位数是每天25mg，高于随机试验的剂量。他们说，“对一种新的治疗措施怀疑以及不良事件的监测力度可能要高于为人们熟知的治疗。”