FDA资助的一个研究表明每天大于25mg的rofecoxib使AMI和心脏猝死的危险增加3倍

 最近美国FDA药物安全部的David J Graham在一个国际性药物流行病学会议上发布了令人吃惊的数据，表明大剂量的rofecoxib (万络®, 默克公司)和不使用coxibs或其他非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者相比心肌梗死和心脏猝死的危险增加3倍。FDA资助的研究也发现服用rofecoxib服用超过标准剂量即每天小于25mg者心肌梗死和心脏猝死的危险比服用任何剂量celecoxib(西乐葆®, 辉瑞)高50%。

默克公司强烈抨击了该观察性研究，宣称该公司强烈反对该研究的结论。Graham说“rofecoxib每天超过25mg增加急性心肌梗死和心脏猝死的危险性，本研究和其他研究严重关切该剂量下药物的安全性以及医生和患者的使用情况。对使用COX－2选择性NSAID的患者，和celecoxib相比rofecoxib <25 mg/天使AMI和心脏猝死危险性增加。从心血管疾病角度来看，celecoxib安全性要优于rofecoxib，需要更深入的rofecoxib和celecoxib比较研究，但是其他的coxib不具有心血管方面的安全性。”

包括140万患者记录的研究

Graham等的研究目的是验证以前多个研究的假设包括随机临床试验，即大剂量rofecoxib增加心肌梗死的危险性，另外的目标是针对甲氧萘丙酸应用可能降低AMI的矛盾性数据。Graham指出由于方法学上的顾虑以前多数研究并没有将心脏猝死作为终点。

本研究目的是确定celecoxib、布洛芬、甲氧萘丙酸、rofecoxib和其他NSAID是否增加AMI和心脏猝死的危险，并确定COX-2选择性药物是否有相似的危险性。本研究分析了Kaiser健康维护组织中140万例患者医疗记录及1999年1月1日－2001年12月31日间COX-2选择性和非选择性NSAID的使用，患者第一次接受NSAID即入选该研究并随访至研究结束、失访、AMI或死亡。

研究组包括了40405例celecoxib治疗患者和26748例rofecoxib治疗的患者，最常用的其他NSAID依次是布洛芬(991 261)、甲氧萘丙酸(435 492)、吲哚美辛(118 261)、萘普酮(93 976)、和舒林酸 (78 481)。使用NSAID研究队列行巢式病例对照研究，研究终点是住院治疗的AMI（计算机卷宗）或院外心脏猝死（死亡证明）。病例是研究期间发生AMI或SCD的所有NSAID暴露队列成员，对照是危险匹配的Kaiser成员。
NSAID当前使用是和参考日期重叠，最近使用是参考日期前1-60天使用，曾经使用是超过参考日期60天。比较当前使用和曾经使用的危险性。由于存在多个协变量心血管危险积分共10个值（0－9），Graham说，“最小积分和最大积分间AMI和SCD危险性有12倍的差异。”

Rofecoxi使危险增加，甲氧萘丙酸也无保护作用

Graham说，“主要的发现是较大剂量的rofecoxib (>25 mg/天)和长期未用NSAID相比AMI和SCD危险增加3.15倍。和曾经使用组相比较低剂量的rofecoxib (<25 mg/天)也使危险增加，但没有显著性。和celecoxib组相比低剂量rofecoxib组AMI和SCD危险性增加(p=0.04)。甲氧萘丙酸并不具有保护效应，而使危险性增加了18%(p=0.01)。分析也表明吲哚美辛和双氯芬酸也增加AMI和SCD的危险。

尽管rofecoxib 剂量50mg用于急性疼痛不应超过5天，研究者发现很多患者超过了这一时间。Graham也指出rofecoxib<25 mg/天的95%CI除外了celecoxib的点估计值，反之亦然。他说，“和celecoxib相比低剂量的rofecoxib组患者的AMI和SCD危险性增加(Wald test: p=0.04)。”

默克公司发言人Anita Larsen说该他们不同意该研究发现，并指出了研究存在的多个缺陷，包括是个回顾性分析且不是随机临床试验。在针对该研究的声明中默克公司指出和不使用NSAID者相比12.5mg 和 25mgrofecoxib危险性无统计学显著性，另外50mg 剂量危险性有显著性意义的基础仅是药物组10例AMI或SCD和对照组8例。

默克公司主席Peter S Kim说，“根据现有的临床试验结果默克公司仍坚持万络仍具有良好的有效性和安全性，包括心血管方面的安全性。”

当前使用celecoxib、布洛芬、甲氧萘丙酸、rofecoxib或其他NSAID或最近使用非甾体药物的AMI和SCD危险