A-Z研究：80mg辛伐斯他汀的结果令人失望，但仍应早期积极使用

A-Z研究的Z节段实验的结论令人失望。高剂量的辛伐斯他汀（Zocor，舒降之，默克制药）在研究中对降低心源性死亡，心梗，复发性ACS和中风的联合基本观察终点无显著性效果。另外，大剂量他汀制剂合并了更高几率的肌病和横纹肌溶解现象。

尽管仅获得了这样的结果，专家们仍指出此次研究的结论不足以撼动先前研究中已经证实的早期和积极使用他汀类药物时出众的疗效。他们继续推荐用早期积极的降脂治疗来降低远期心血管事件发生的危险，但在剂量超过80mg时要格外小心而已。

实际上，A-Z研究只是推荐临床医生用40mg的辛伐他汀替代80mg的辛伐他汀，作为积极治疗组的初始剂量。

来自杜克大学医学院的Michael Blazing在此次ESC大会上对结果进行了解释，他说：“我们的结果并非十分支持80mg的辛伐他汀，但更大的剂量或其它他汀类药品已经被证实是对患者有益的。无论小剂量的辛伐他汀是否是重要的，也无论应用他汀类是否优于不使用他汀类，都应该由临床医生根据其患者的耐受程度而定和进行调整，这是他们可以且应该做的。我们的目的只是希望为临床医生传达一个信息，即应该从比常规更高一些的剂量开始使用他汀类制剂治疗。”
文章的全文发表在2004年欧洲心脏病年会会刊上。

早期曲线未分离

A-Z研究是积极他汀类治疗在ACS患者中效果的最大规模的临床研究之一。在Z节段，共有4497名患者随机接受了早期积极治疗策略或相对保守的方案。积极治疗组为起始40mg辛伐他汀，一个月后增加到80mg辛伐他汀。保守治疗方案为安慰剂四个月，随后辛伐他汀20mg维持到研究结束。

研究的目的是观察高危ACS患者在指南指导治疗下的反应。几乎所有的患者都接受阿斯匹林和B受体阻滞剂的治疗，3/4接受ACE抑制剂或血管紧张素受体抑制剂的治疗。在随机分组前，大约有40%的患者接受过PCI血管成形术。平均起病至治疗年限为3.5天。

附表：A-Z中LDL胆固醇的变化

组别	基线LDL胆固醇水平 (mg/dL)	4个月 (mg/dL)	24个月 (mg/dL)
安慰剂/辛伐他汀  20 mg	112	124	82
40mg辛伐他汀/ 80 mg辛伐他汀	112	62	68

       
早期和积极他汀治疗有2.3%的绝对几率和11%的相对几率无法在基本观察终点上达到与对照组的统计学显著性差异。
附表：A-Z研究联合观察终点

终点	安慰剂/辛伐他汀20 mg (%)	辛伐他汀40 mg/辛伐他汀 80 mg (%)	p
心血管死亡，心梗，复发性ACS和中风联合终点	16.7	14.4	0.14

      
    

附表：A-Z研究次要和第三观察终点

观察终点	安慰剂/辛伐他汀20 mg (%)	辛伐他汀40 mg/辛伐他汀80 mg (%)	危险比率	p
总死亡	6.7	5.5	0.79	0.08
心血管相关死亡	5.4	4.1	0.75	0.05
心梗	7.4	7.1	0.96	0.74
复发性ACS	5.0	4.9	0.99	0.97
中风	1.8	1.3	0.79	0.36
缺血性再次血管重建	6.2	5.9	0.93	0.60
充血性心衰	5.0	3.7	0.72	0.04

       
来自达拉斯南Taxus大学医学院的James de Lemos教授是A-Z研究的主要负责人之一，他在大会上说道：“对完整数据的综合分析更支持其有效性和益处，只是未达到统计学上的显著性差异而已。我认为如果进行再次的PROVE-IT研究，结论一定会支持我们先前的假设，总体的结果支持了指南中LDL水平的下降可以降低ACS发生几率的说法。”

Blazing认为，A-Z的研究人员进行此研究的初衷是观察LDL降低程度在二者间的差异。尽管二者安慰剂组中LDL水平的差异很大，但在前四个月中，危险的降低程度是相当的。在随后进行的4-24个月动态比较分析中，曲线才开始出现差异。在此节段，与20mg辛伐他汀相比，联合观察终点在80mg辛伐他汀积极治疗组中多降低了25%。

A-Z研究联合终点4-24个月分析

终点	辛伐他汀20 mg (%)	辛伐他汀80 mg (%)	p
心血管死亡，心梗，复发性ACS和中风的联合终点	9.3	6.8	0.02

      
Blazing说后分析暗示了今后研究的方向。两个即将开始的研究－SEARCH（高低剂量辛伐他汀）和TNT（高低剂量阿托伐斯他汀）将更好的比较积极的降脂治疗和保守治疗对患者的影响。

大剂量辛伐他汀意味着更多的肌病

Blazing报告称在80mg辛伐他汀组中，AST和ALT连续升高超过正常高限的几率比20mg/安慰剂组要大的多。但是，算上那些因连续肝酶升高而停止研究观察的患者，绝对比例并不高很多。

大剂量辛伐他汀组中有9名患者出现了肌肉的不良事件，而20mg辛伐他汀组中只有一例。这一差异达到了统计学差异。其中的三例肌病达到了肌溶解的诊断标准，尽管两例被认为有诱发因素/或正服用可增加肌病危险的药物治疗。

附表：A-Z研究安全性资料

副作用	安慰剂/辛伐他汀20 mg (%)	辛伐他汀40 mg/辛伐他汀 80 mg (%)
AST或ALT非持续升高大于3次	0.4	0.9
由于药物的肌肉副作用而终止研究	1.5	1.8
肌病（肌酸激酶三次高于正常值）	0.04	0.4 (n=9; all on simvastatin 80 mg)
肌溶解(CK>10 000 units/L)	－	3 of 9 myopathy cases

    
Blazing说道：“研究显示在ACS患者中早期积极使用他汀类制剂是安全的，但由于大剂量时副作用出现的频率较高，所以需要额外的警惕，但并无禁忌。”

来自Brigham and Women’s医院的Christopher Cannon教授是PROVE-IT研究的主要负责人，他在评价A-Z研究时说所有接受大剂量他汀类制剂的患者都应该接受额外的监控，以确保不会发生潜在的不良事件。

但是，他指出作为PROVE-IT承前启后的研究，A-Z阐明了ACS患者应该在住院的早期就积极的使用他汀类制剂，且剂量应该比指南中推荐的要大。他还提到这一策略可以降低死亡和主要CV事件的发生率，且被大多数患者所耐受。

他说：“来自规模第二的研究的数据证实了胆固醇越低，患者的安全系数越大这一观点。”

当对事件曲线在第四个月时尚未分开达到显著性差异进行评论时，Cannon指出尽管LDL胆固醇的差异在一个月时很明显，但CRP的敏感性并未达到最大值。两组间CRP的最终降低差异达到了16.7%，而在PROVE-IT中，两者的差异更是达到了38%。