PERTINENT研究：培哚普利和内皮功能

ACE抑制剂培哚普利的EUROPA试验新的子研究表明该药物能改善内皮功能。意大利Ferrara大学的Roberto Ferrari宣讲了培哚普利和血栓、炎症、内皮功能异常和神经内分泌激活研究（PERTINENT）试验的结果。

在记者发布会上他说，“我为PERTINENT研究发现感到自豪。”另一个发言者瑞典Solna的Lars Rydén对新闻记者说，“我认为这些发现令人兴奋，在一个大型预后研究中，研究者研究了一个相当艰巨的任务，做了一个非常深入的研究，使我们对药物机制有了更进一步的理解。”

研究的讨论者来自德国翰诺威的Helmut Drexler教授说，“这并不存在争论，培哚普利对内皮的影响以及其降低血压的效应密不可分。”

Ferrari说，EUROPA研究入选了20000例患者，结果表明在研究5年期间，除了血压的效应外培哚普利每天8mg能使心血管事件显著降低（相对危险度降低20%），为了研究这些效应可能的机制，设计了多个子研究。

在PERTINENT研究中，在基线时和培哚普利治疗1年后，分别培养EUROPA研究中150例患者的脐静脉内皮细胞。Ferrari说，内皮细胞需要在血清中培养才能存活，因此这些内皮细胞在健康志愿者和EUROPA患者的的血清中培养。内皮细胞功能的最重要的两个参数是凋亡率和一氧化氮合酶（NOS）活性以及表达。

研究者发现EUROPA患者内皮细胞凋亡率增加而NOS活性和表达降低。Ferrari说这些发现是有关联的，因为EUROPA的患者有较低的并发症危险，而内皮功能异常。使用培哚普利治疗1年能显著降低凋亡率并增加NOS的活性和表达，从而保持内皮细胞的功能并最终阻止粥样硬化的进展。同时培哚普利也改变了两种细胞增殖相关蛋白的比率，即促进凋亡的Bax和抑制凋亡的Bcl-2。

PERTINENT研究1年结果

预后	基线时健康志愿者(n=45)	基线时EUROPA的安慰剂组 (n=44)	基线时EUROPA的培哚普利组(n=43)	1年后EUROPA研究的安慰剂组	1年后EUROPA研究的培哚普利组
凋亡率 (%)	1.3a	7.8	6.8	7.0	4.7c
NOS 活性(pmol/min/mg)	3.5a	2.5	2.4	2.9	3.3 c
Bax/Bcl-2 比值	0.3b	－	0.8	0.7	0.4d

a. 对照 vs基线患者比较p<0.01
b.对照和基线患者比较 p<0.05
c.培哚普利组患者和安慰剂组患者改变比较p<0.05
d. 培哚普利组患者和安慰剂组患者改变比较p<0.05

一个艰巨的任务

仅在100多例患者中开展了内皮细胞的工作，Ferrari说，“如果你认为这是个简单的事那么就错了，参加研究的6个中心需要距离中心实验室很近，因为血清必须在2个小时内使用。”

为了进一步证实这些发现，研究者观察了1200例EUROPA患者的von Willebrand因子，该指标是内皮功能的传统指标，Ferrari说，“在我们的研究中von Willebrand因子也和预后显著相关。”同时也测定了血清血管紧张素2、缓激肽和肿瘤坏死因子-  (TNF- )，血管紧张素2水平显著降低（－27%）而缓激肽水平显著增加（＋17%），TNF- 也有所降低，但没有显著性。

是否是ACEI经典的效应

有人问这是否是ACEI的经典效应，Ferrari说，“其它的多个ACE抑制剂也能影响内皮功能。”但是他说最可能有这种作用的是亲脂类药物如培哚普利和雷米普利。他指出“实际上这两种药物在EUROPA和HOPE研究中表现良好。”

Ferrari说本研究的好处是EUROPA是一个大型的预后研究，并测定了1200例患者的CRP、D二聚体和纤维蛋白水平以及DNA水平，结果最近公布。他说“这就是该研究优越之处，我们有永恒的数据资料，研究会一