FDA专家组反对批准ximelagatran所有的适应症

FDA专家组反对批准制药公司推荐的新型口服直接凝血抑制剂ximelagatran(Exanta®, 阿斯利康)的所有适应症。该公司在寻求批准ximelagatran用于膝关节置换术后静脉血栓栓塞(VTE)的预防，卒中预防和房颤有关的全身栓塞事件预防，以及VTE标准治疗后的长期二级预防。

专家组会和FDA的讨论引发了对新药的多个顾虑，主要是以前报道的该药物和肝脏酶升高有关，这包括主要和药物有关的肝脏衰竭导致的三例死亡，以及即使短期使用似乎有心脏事件增加的信号。

克里夫兰临床基金的Steven Nissen是ximelagatran专家组的首席专家，他说，“这是一种超前的药物，当我拿到FDA的简报时我确实希望能批准一种华法令的替代药物。”但是对肝脏和心脏毒性的数据使这变得不可能，几乎没有人预见到这些事件，他说，“这些明显提示该信息以前并没有完整的被公众所知，这也是很有趣的。”尽管要证实其30天的短期应用的安全性和有效性还是有可能的，但是他说“我预计赞助者会选择停止药物的研究。”

专家组成员之一纽约St Luke’s-Roosevelt医院的Jonathan Sackner-Bernstein说他也对因这些数据而不能投票支持该药物感到很失望，尽管如此他还是对FDA和发起者全面分析新药物危险和益处的做法大加赞赏，他说，“在这两者间，对专家组来说非常清晰的是药物的危险程度太大，以至于不能投赞成票。”

Duke大学医疗中心的Robert Califf评论说，“如果一种药物有很高的毒性（尤其是肝脏衰竭或尖端扭转性室速），研究发起者就需要临床益处的确定性的数据，这样使危险和获益达到量上的平衡。”他还说，“我们对该药物肝脏毒性知之甚少令人惊讶。NIH应对该问题深入调查。”

FDA密切关注

该公司发布的支持其适应症申请的数据来自多个研究，包括全膝关节置换的EXULT研究，VTE二级预防的THRIVE试验，以及房颤中ximelagatran和华法令比较的SPORTIF III 和V研究。

第一个适应症

FDA向专家组提交数据时ximelagatran的麻烦就出现了，FDA消化系统和抗凝药物部的Ruyi He发布了该药物的危险效益评价，他表述了多个药物安全性和有效性的顾虑。安全性顾虑主要集中于严重的肝脏损害和高的因不良事件停药比例，包括急性心肌梗死。例如在VTE预防研究中，ximelagatran出现了10例心肌梗死，而安慰剂组仅3例。

FDA药物危险性评价部的Kate Gelprin更详细回顾了药物的肝脏毒性。在短期研究中没有发现严重的肝脏损害，但报道了一些轻度的损害。在长期试验中ximelagatran出现了37例严重肝脏损害而安慰剂组是5例，和华法令和安慰剂相比的相对危险度是6.6，有明显的统计学差异。每治疗200例患者就有1例严重的肝脏损害，根据广泛接受的肝脏毒性相关的死亡率预测规则“Hy规则”，每治疗2000例患者就有1例死亡。死亡的患者中三例被FDA和研究者认定和ximelagatran治疗有关。Nissen指出ximelagatran试验中治疗6900例患者发生了3例死亡，即每治疗2300例患者就有1例死亡，和预测的比例近似。
Gelprin说，“最初的严重肝脏毒性的信号来自于长期试验中6例使用ximelagatran患者最初一个月的发现。该发现对发起者推荐的监测表提出了疑问，发起者推荐在基线时监测转氨酶，以后每个月检查一次。

当专家组进行讨论时，各个可能的适应症被单独的投票，专家组成员对每个适应症的益处和危险进行评价。对于全膝关节置换中短期应用预防VTE，专家组一致投了反对票。Nissen指出就效益而言实际上ximelagatran有更多的不良事件，“观察人们所关注的死亡、肺栓塞、心肌梗死就会发现ximelagatran治疗在短期研究中有更多的不良事件。”现在还不清楚较长期使用该药物的危险性如何，他将其称为“位移期”，他认为现实实践中可能存在。最后他说，“华法令应用30天不会带来麻烦，我不认为临床可行的替代药物上存在不足，该药物将撤出时我们需要更加关注发生的一切。”

专家组成员猜测心脏毒性信号是否反映了停药后可能的“反弹”现象导致的高凝状态。成员之一的生物统计学家华盛顿大学的Thomas Fleming自己进行了统计。他说对于膝关节置换试验中的死亡硬性终点，“ximelagatran和华法令相比是10例和4例，”加上心肌梗死和肺栓塞“分别是31和14。再加上主要出血其中两例是致死性的，ximelagatran和华法令比较是49和24，新药几乎是老药的两倍。在全身性DVT的预防中两者比较仍然是68和49，ximelagatran高出了40%，在比较包括症状性的近段DVT时比较仍旧支持华法令。Fleming说，“剩下的就是远端无症状的DVT，在我看来还没有澄清。”

第二个适应症

对于第二个适应症，即急性VTE6个月标准治疗后长期应用（18个月）作为VTE的二级预防，大多数专家仍然投了反对票。Nissen希望他不至于被认为过分的严厉，他指出任何情况下一种新的治疗如果有和其他撤出市场相似的致死性毒性范围时，“那么必须要显示出优于现有治疗之处”尤其是长期治疗，“很明显该药物并非如此。”

Sackner-Bernstein同意在这种情况下ximelagatran由于安慰剂，但是指出研究设计并没有和指南保持一直，即推荐在入选试验前应使用华法令治疗较长时间，“因此研究方案并没有和最佳的治疗对比。”

消费者代表华盛顿大学护理学校的Susanna Cunningham总结了她对安全性投反对票的原因，即“难以克服的肝脏毒性”。纽约Mount Sinai心血管研究所的Thomas Pickering唯一投了赞成票，他说，“这些患者有充分的理由给予华法令，但实际上并没有。我猜测肝脏毒性问题比其他的一些药物要低。”

第三个适应症

最后对于第三个适应症，即长期应用预防房颤患者中卒中和全身性栓塞事件，大多数专家投反对票，但也有争议。

讨论主要集中于SPORTIF试验中华法令和ximelagatran间的2%的非劣性界限是否太宽了，生物统计学家Fleming提出非劣性界限1.0%和1.4%之间是相对效果更可靠的界限。

Nissen对该适应症还是投了反对票，“因为所知的安全性方面的顾虑，最低限度，未来的临床试验应显示出其优越性，以弥补较为明确的严重毒性增加的危险。”

Pickering投了赞成票，他说，“我并不是在相对狭窄的试验范围进行分析，而是在目前还没有接受任何治疗的更为广泛的患者中分析，如果该药物获得批准，那么有更多的人得到治疗。我认为潜在效益大于危险。”

临时专家组主席Weill医学院的Jeffrey Borer“不情愿的”投了反对票，他说和Pickering相似的理由，“和Tom一样，我相信该药物在房颤人群中有价值。”他指出，“我还不能从该研究中确认能得到和华法令相似的益处。这需要其他的研究证实。”但是他说他不会坚持长期适应症中ximelagatran优于华法令的研究，“我认为有足够的理由来接受华法令的替代药，如果我们能了解药物的危险并使之降低到最小，那么两者效果相当就已经足够了。”