Rofecoxib事件使默克和FDA广受指责

当rofecoxib（Vioxx，默克公司）正式宣布撤出市场时，默克公司和药监局（FDA）也迎来了新一轮的批评。在2004年10月6日出版的《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》杂志上，来自各方的学者，专家和评论人对这一事件展开了讨论，称公司和监管者应该更早做出决断，因为新的分析显示，药物可能造成了2.7万多起心源性事件，且这些可能成为默克公司新的麻烦。

另有一篇发表在NEJM上的文章试图说明rofecoxib造成心源性不良反应的原因，意味着其它COX-2抑制剂也可能增加心源性事件的几率。

Rofecoxib造成了2.7万多例心源性事件

HeartWire曾报道，根据一项新近出炉的病例对照研究，大约有2.7万例心梗和心脏猝死与rofecoxib有关，文章的作者，来自美国FDA药品安全监管办公室的David J Graham分析了1999-2001年间140万名接受COX-2抑制剂治疗或常规NSAIDs类药物治疗患者的病例记录，并在2004年8月报告称接受高剂量rofecoxib的患者发生心梗和突发心源性死亡的几率比不使用coxib类药物和使用其它NSAIDS药物的几率高出三倍。

华尔街周刊报告了此项研究的最新结果，包括了使用rofecoxib和celecoxib（Celebrex，辉瑞制药）时患者心脏事件的差别。据估计，如果用celecoxib代替rofecoxib，在58名低剂量rofecoxib（小于25mg）的发生心梗或心源性突发事件的患者中，将有21名幸免。在高剂量组中，将有10名幸免。当这一比例扩展到两千万使用过rofecoxib的美国人中时，将避免27785次心脏事件。

FDA并未对此进行评论，FDA发言人在评论华尔街周刊的文章时称“我们没有义务对一个基于许多假设的报道迅速的做出反应，且这样的结论是推测的，没有足够的证据来证实。”

专家置疑FDA

研究的结果尚未向公众公布，但Senate Finance Committee主席Charles Grassley已经要求各方提供详细的报告了，他正在调查FDA的安全监控工作。另一位正在调查FDA监控rofecoxib的人是House Government Reform委员会主席Tom Davis。在给FDA委员的一封信中，他称他正在调查FDA是否对药物安全进行了积极的，充分的工作。另外，2.7万名事件发生者对默克公司是另一个噩耗，其将面对大量法律诉讼。克里夫兰医学中心的Eric Topol教授表示，事件的后果应该由默克公司和FDA共同承担。
在2004年10月21日的《新英格兰医学杂志》中，Topol说道：“默克的高管和FDA的部门领导应同时对未及时采取相应的措施和未认识到他们伤害了公众的健康利益而负责。Rofecoxib是历史上被处方最多的撤出药品，此前已经有过无数警示，此次的崩盘应该早就被预料到并被提前终止。”

Topol问及为何FDA关节炎顾问委员会在等待了两年后才开始讨论rofecoxib的心脏危险，并指出他和同事们回顾了数据，很早就有征像表明rofecoxib能够诱发心梗和心源性死亡，相应的研究应该被强制进行，以保证公众的利益。
他陈述说这类研究应该在已明确有冠心病的患者中进行，因为这些患者通常更易合并骨关节炎，且是远期心血管事件高危人群。但他指出这样的研究从未进行，“FDA曾强令进行这个研究，但它却从未开始。而默克公司则发表了一系列文章来揭穿所谓的不良事件。”

Topol称从结肠息肉的研究中发现rofecoxib过度的心脏副作用纯粹是一个偶然事件。在长达5年半的时间里，有很多研究都证实了rofecoxib的心脏副作用，但每次默克都宣称研究是有暇癖的，且公司同时每年花费1亿多美元来进行直接到消费者的广告，这也是FDA受到批评。

严重的公卫问题

Topol说道：“鉴于数以百万计的患者都在使用refecoxib，这将产生严重的公卫纠纷。由于结肠息肉研究中显示低危患者的发病率也将增加16%，因此绝大多数使用过rofecoxibd的患者都将暴露在心脏不良事件的威胁下。我认为默克公司对于利润的追求超过了他们对药物潜在的心血管毒性的重视。而FDA被动的等待研究结果的做法也是应该受到批评的，由于他们不够积极的态度，使得很多患者暴露在危险中。”
Topol称有很多事实并未公布于众，比如FDA与默克之间的通信，但他指出，所有的证据和材料都能且应该由调查组详细检查，以避免今后再出现类似事件。

造成副作用的可能原因

在新英格兰杂志的第二篇评论中，来自宾州大学的Garret Fitzgerald教授试图对rofecoxib引起心脏不良事件的原因进行揭示，但这意味着其它COX-2抑制剂可能也存在心脏毒性。
      他称选择性COX-2抑制剂抑制了前列腺素I2的生成，后者是内皮环氧化酶的主要产物，从而抑制了血小板凝聚，导致了血管扩张，并抑制了血管平滑肌细胞的增生。
     传统的NSAIDS同时抑制了凝血酶A2和前列腺素I2，而coxibs类药物则不影响凝血酶A2，因此，只表现出促凝血酶的活性。人体中COX-1受体与血小板凝聚，血管收缩和血管增生有关。

Fitzgerald评论说：“因此，抑制前列腺素I2的生成可能会使血压升高，加速动脉粥样硬化，并使接受coxib类药物的患者倾向于发生血栓及斑块破裂。
这一机制可能意味着所有COX-2抑制剂都会出现问题，他回顾了所有其它COX-2相关研究并指出，其它COX-2抑制剂在研究中都多少显示了心脏不良作用，但尚未被定性。
     但是，Fitzgerald称APPROVE研究已经明确的显示rofecoxib会通过其自身的机制使心血管危险增加，这从一个侧面说明了其它coxib类药物的危险。

避免在有心血管疾病的患者中使用coxib类药物

他说道：“现在是FDA推出新的指南的时间了，FDA在被动的等待外还有很多事可以做。鉴于现在还没有明确的指南，我认为应该将COX-2抑制剂限于心血管低危，且严重的胃肠道事件者才可以使用，对于已经有心脏疾病的患者使用这类药物将是鲁莽的做法。”
Fitzgerald同意Topol的看法，称应该进一步研究coxib类对心血管系统的负面影响。他说：“药物的副作用在过去5年已经很明确了，但真正的机理仍然不清楚。我们需要被试和赞助来进行这类研究，但是公司们却只对推出新药的研究感兴趣，比如TARGET，这类花费巨大且规模巨大的研究将使1.8万名患者在一年内暴露在未经证实的lumiracoxib下。它为批准一个新的coxib类药物打下了基础，却夺去了进行心脏危险研究的资源。”
他总结说，提供证据的重任压在那些认为rofecoxib有问题，且不在为其它coxib类做说客的研究者身上，我们必需牢记缺乏证据并不等于它就是正确的。

柳叶刀：积极上市策略的后果

柳叶刀杂志10月9日的文章提出了相同的看法，称默克对其药物积极的保护实在是一种错误，如果不是最终获得了证实，将有更多的患者受到侵害。Vioxx的历史是默克公司和监管机构共同炮制的，是积极上市策略的后果。如果不建立警惕性更高的监管体制，那么医生们将继续受到蒙蔽，患者也将继续处于危险境地。