荟萃分析在2000年时 Rofecoxib就已显示了其致心梗危险

一份发表在2004年11月5日出版的Lancet上的文章显示，一份独立的关于rofecoxib（万络，默克公司）的荟萃临床研究在2000年时就显示药物会使心梗的危险成倍增加，学者们称这个药物早在4年前就应该退出市场。
     当默克公司在04年9月30日宣布药物退出市场时称，鉴于越来越多的数据显示出药物的问题，以及目前已有其他替代治疗的方法，我们出于责任将自动退出市场。此项荟萃分析的主要负责人，Berne大学的Peter Juni教授和他的同事们说：“这样的声明应该在几年前就公布，那时已经有数据证实了它的劣势，但是，默克公司直到现在才采取行动。”

Lancet杂志随文评论作者Richard Horton医生说道：“此次事件显示了默克公司内控系统和上市后监测系统的薄弱，另外，也暴露出FDA监管的致命缺陷。”这份报告将成为那些即将起诉默克公司的患者的有力证据。

药物能够使心梗危险成倍增加

此项荟萃分析由Swiss National Science Foundation（瑞士国家基金会）赞助，回顾了所有针对成年慢性骨骼和肌肉问题相关临床研究，比较了rofecoxib和安慰剂以及其他NSAIDS药物对这些疾病的效果。共有63份报告接受了回顾，囊括了18个临床研究（总共25273名患者）以及5个扩展研究和11个观察研究。所有的研究均有默克公司赞助。
基本终点为致命和非致命性的心梗，共发生了64次事件，其中52次在万络组，12次出现在对照组，联合相对危险为2.24，两组的患者组成无显著异质性。

最终的荟萃分析数据显示药物导致心梗的效果在2000年就已经非常明确了，在那个时段，共有14247名患者入组，有44次不良事件发生。在2000年末时，20742名患者中出现了52份心梗病例，相对危险为2.30。作者写道：“这显然已经不是一个偶然现象了。”
研究的负责人Juni在接受HeartWire采访时说，研究显示在2000年末时，已经有足够的证据显示使用rofecoxib将使心梗危险增加两倍。

在那之后， 2001年末又收集了更多心血管方面的不良证据，分析结果显示结果保持了稳定，只是试验的统计精度有所提高。在2001年后，没有新的使用rofecoxib治疗骨骼和肌肉疾病的研究进行，也就无法评估其的心血管安全性。
在一篇问及在2000年末时是否有足够的证据表明药物应该撤出市场时，Juni明确的说：“默克公司在那是就应该采取行动了。”

Juni称荟萃分析同时显示rofecoxib导致的心梗危险增加与对照组的选择无关，无论安慰剂，奈普生还是非奈普生类的NSAID都一样，且与计量无关（12.5mg，25mg和50mg），并且与治疗的长短时程也无关（小于6个月及大于6个月）。他评论说：“因此，默克公司的声明中说药物的心血管危险仅在用药超过18个月的人群中出现的论点在我们的研究中并未得到证实，我们发现即使短期使用rofecoxib也会导致危险增加。”
Juni解释说，这份公布了的rofecoxib荟萃研究数据是一份大型骨关节炎止痛荟萃分析网的一部分。全部的数据都基于FDA的数据库，研究总共耗费了1600小时，花费了4万CHF来进行。

奈普生有心脏保护效果

作为回顾的一部分，Juni等同时对奈普生的心脏保护效果进行了观察和分析。这在先前进行的VIGOR研究中已经进行了阐释，解释了由于其心脏保护作用而使得心梗率不是增高，反而有所下降。Juni承认在采用奈普生作为对照时，万络的心脏副作用的确更明显，心梗率也更高，但她认为这可能是偶然事件。“各种研究和数据显示‘即使奈普生存在心脏保护作用，效果也很微弱，至少不足以解释VIGOR研究中的结论。”

研究人员指出，从这次事件中得到的第一个教训是“我们永远不能认为自己已经充分了解了药物的机理。VIGOR研究组将奈普生组的心梗危险较低归结为对血小板功能的抑制效果，而并非rofecoxib的负面效果，这是完全错误的。Rofecoxib的致危险效果完全没有被讨论，因为从90年代初人们就认为，这种药物能够降低环前列腺素的水平。
另一个教训直指FDA和其他药物审批机构，他们有义务非常审慎的对待，并对药物不良反应进行仔细监测。学者们说道：“很明显对rofecoxib监管机构没有做到这些，FDA的审批信息仅来自于三个临床研究，且是在数据刚刚获得时就获得接受，这样的做法是很仓促和草率的。”

公卫系统的灾难

在随文评论中，Lancet改变了对默克公司积极退出市场态度的赞扬态度，因为在早先的华尔街周刊中，已经有文章指出默克公司在数年前就知道了药物的心血管危险效果。默克公司早就知晓了万络的真实危险但试图掩盖，因为这可能使公司一蹶不振，这样的丑闻对于一家药物公司来说是致命的。
    FDA同时也受到了严厉的职责，评论中说：“机构在2001年后已经获知了药物的安全性存在隐患，但并未采取适当行动，它们未及时进行相关的临床研究反映出机构的迟钝和麻痹。”

同时，参与了rofecoxib相关研究的学者们也难逃其咎，文章指出他们并未对可能存在的问题进一步关心和证实，他们的行为，甚至受到政府和商业利益影响下的错误行为都是这一事件的成因。
文章最后总结道：“在万络事件上，FDA和默克公司是冷血的，短见的且不负责任的。万络的许可证和其在无数负面证据出现后的继续存在都是公卫系统的悲哀和灾难，就此的争论绝不会随着药物的退出而终止。”