Celecoxib研究显示其会增加心血管事件危险

辉瑞公司今日宣布了celecoxib（西乐葆）会增加心血管事件危险的证据。其证据来源于两个长期的癌症预防研究中的一个，在这份研究中，每日接受两次400mg剂量celecoxib的患者其心血管事件率比安慰剂组高出3.4倍。而200mg组的危险为2.5倍。基于这些显著的统计学数据，National Cancer Institute与赞助研究的辉瑞公司同时决定将终止celecoxib在研究中的使用。

辉瑞公司主席兼首席执行官Hank McKinnell发表声明说道：“这些临床研究的结果是最新出炉的，心血管方面的危险在其中一个研究中出现是偶然和不可预期的，在另一个研究中并未同时出现。辉瑞在最快的时间内做出了反应，并向全球的监管部门、医生以及患者进行了通报。

美国食品与药品监督管理局（FDA）今日发表声明称这一发现与最近rofecoxib（万络，默克公司）的不良后果非常类似，“尽管这些证据非常确凿，但FDA认为这仅是最初步的结果。FDA将收集过去和目前正在进行的所有关于西乐葆的资料来决定是否做出相应的行动。”

FDA已经敦促临床医生对这一危险在个体患者中进行观察并重新考虑用药适应征，并推荐考虑其他替代治疗。声明说：“在目前的情况下，如果医生在慎重考虑后仍然认为应在个体患者中继续这一治疗，FDA建议采用最低有效剂量的celecoxib。”

发现问题的研究名为Adenoma Prevention with Celecoxib (APC)，是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，旨在比较两种剂量的celecoxib与安慰剂在降低结肠新发腺瘤样息肉中的效果与安全性。那些心血管事件率增高的患者都来自于celexoxib组。

在另一个名为Prevention of Spontaneous Adenomatopus Polyps (PreSAP)的研究中，辉瑞报告称使用celecoxib的患者未出现心血管事件率的上升。公司称，分析采用了与APC研究中相同的方法，是一份独立的安全性回顾问卷。
这两份随访期均超过5年的研究，共观察了3600余名患者，辉瑞估计接受了心血管事件的相关分析的患者中至少有2400名以上完成了两年的治疗。

是否因为药物超剂量产生了影响？

美国政府批准100mg到200mg的Celecoxib用于治疗关节炎、疼痛以及骨关节炎，400mg用于类风湿性关节炎。同时，它还被批准用于家族性腺瘤样息肉，剂量为每日800mg。APC癌症研究中celecoxib的剂量为每日400mg或800mg，而在PreSAP癌症研究中，剂量为每日400mg。

辉瑞全球开发部主席Joseph Feczko说道：“在回顾既往研究和这两个研究后我们发现，APC研究的结论不同于PreSAP以及其他所有既往关节炎相关研究对心血管事件的评价，即使在超过推荐剂量的情况下，这种危险也未出现。接受西乐葆治疗的患者应该和他们的健康顾问讨论更合适的治疗选择，医生们应该在处方前考虑这些新的问题，就像考虑溃疡的风险和胃肠道出血一样。”

辉瑞指出在全部临床研究中，celecoxib导致的最常见副作用为消化不良，腹泻以及腹痛。公司指出严重的胃肠道溃疡可以在毫无迹象的情况下发生，医生及患者应该对胃肠道出血的症状及体征时刻保持警惕。Celecoxib不会影响血小板的功能，故不应该被用于心血管病的预防。与其他所有NSAIDs药物一样，当在水潴留，高血压或心衰患者中使用celecoxib时应小心。有阿司匹林过敏性哮喘或阿司匹林过敏反应或其他对水杨酸制剂过敏，以及孕期妇女都应避免使用celecoxib。

目前，一个观察celecoxib在Alzheimer’s病高危患者中疗效的长期研究正在进行中，大约有2000名患者接受了药物，其中大约750名每日400mg celecoxib。与癌症研究相同，这一研究由独立安全专家全程监控，将对不良事件进行独立评价。2004年12月10日的回顾表明尚未发现任何需要研究变更方案的问题。

一份停止处方valdecoxib的呼吁

学者们对近期关于valdecoxib（Bextra，辉瑞）安全性的研究提出了广泛的置疑，认为它将损害公共健康，一份发表在04-12-23出版的《新英格兰医学杂志》上的信件建议，除非特殊的原因或情况，所有临床医生应在常规情况下暂停处方valdecoxib。信件来自于Vanderbilt大学医学院的Wayne Ray，Marie Griffin以及Michael Stein三位教授，他们提出此建议的基础是已经退出市场的rofecoxib初期研究结果与后期结果的高度不一致性。近来的研究显示valdcoxib其在心血管高危患者中的心脏毒性，而其他一些研究则未显示这一不良后果，学者们认为在获得统一的、公认的结果前，不宜轻易的推崇类似的药物。Ray和他的同事们强调了两份随即对照冠脉搭桥研究，它们均显示valdecoxib会增加心血管事件的风险。他们指出，valdecoxib的东家－辉瑞公司已经承认了其心脏毒性，并同意从伦理上出发，不在心脏病高危人群中进行Bextra相关研究。学者们指出目前的问题集中在能否在骨骼肌不适或疼痛的患者中使用低剂量valdecoxib，因为这类人的心血管事件率通常很低。“这部分人群中，valdecoxib的心血管安全性是不充分的，但完全禁止的方式是鲁莽的做法，valdecoxib应该进行更多研究证明它在这部分人群中的安全性。”研究人员指出尽管valdecoxib的说明书在上月时进行了修改，加入了可能导致严重的皮肤反应和在冠脉搭桥患者中禁用，但这些仍未触及其在普遍人群中的安全性，即使在合并了心脏病的患者中，他们也无法发现明显的提示。目前，药厂正在筹划一份多中心研究，同时，更多的患者将继续使用valdecoxib，我们只能祈祷不会终有一天万络的故事重演。