CREATE与CREATE-ECLA研究结果正式公布

日前，Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation (CREATE)研究的最终结果发表在了2005年1月26日出版的美国医学会杂志上，研究对在对待ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者时的两个问题做出了明确的回答。

CREATE研究显示，低分子量肝素能够降低STEMI心梗的死亡率和缺血性事件，而高剂量的glucose-insulin-potassium (GIK)则对降低STEMI患者的死亡率、心脏病事件发作及心源性休克无效。研究的主要内容曾在2004年美国心脏病学会年会上进行过宣讲，由HeartWire进行过报道。

来自杜克临床研究中心的Robert Califf教授在其随文评论中称研究的结果是“有力的且明确的”，他同时赞扬参与研究的学者采用了双因阶承分析设计，使得一份研究同时回答了两个关键问题。

Califf教授说道：“赞助商和学者们在分析多因问题和解答新旧两种治疗孰优孰劣时，必须采用这种双因阶承分析，鉴于越来越多的药物或设备研究并不能直接指导临床工作，监管者应对多因阶承分析给予一定的支持和鼓励，使得这种分析合理化而不被置疑。”

此次GIK研究又名为CREATE-Estudios Cardiológicos Latinoamérica (CREATE-ECLA)，其首席学者是McMaster大学及Hamilton医疗中心的Shamir Mehta教授，他认为双因阶承设计是回答那些无商业利益的因素对健康影响时的首选方案。就其经验而言，Mehta说几乎所有药物公司都支持这一理论，尽管药物治疗间的相互影响常常被忽略，但这种相互关系其实是存在的，也可以被研究、评价和报告。

Reviparin能够降低事件率

在CREATE研究的低分子量肝素组研究由McMaster与Hamilton医疗中心的Salim Yusuf教授和其同事负责，研究证实，无论在第7天还是30天，与安慰剂对比时，reviparin都能够将死亡，心梗及中风的联合基本观察终点率降低13%。

其合并一个很小的，但非常明确的早期威胁生命的出血并发症，但作者指出这点暇癖对于降低死亡率和再梗死而言是微不足道的。总体上，主要出血事件（任何原因的死亡，再梗死，中风及威胁生命的出血）的几率在每1000人17例以下。

Yusfu等称大分子肝素（UFH）对心梗患者一个月时的事件率降低程度并未达到这一水平，且reviparin的效果比任何其他的抗血栓治疗（hirudin或bivalirudin）以及静脉内血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的效果都好。学者们认为这可能由于reviparin在CREATE研究中使用的时限较长所致（研究中的使用时限为7天），而其他制剂在其核心研究中的使用时限通常仅为2-3天。

学者们指出reviparin比其他抗血栓制剂相对便宜，且可以皮下注射给药。“其给药方式更直接，且价格能够被所有发展中国家和发达国际所接受，因此，reviparin的好处在于有全球实用性，能够对所有心梗患者提供帮助。”

在其评论中，Califf指出在未获得明确的临床研究结果前，大分子肝素是急性心梗的标准治疗手段，但是：“直接的对比研究显示低分子量肝素或直接血栓抑制剂在各方面的效果都不比UFH差，且对STEMI患者的效果明确，因此，我们更推荐低分子量肝素的使用。”

Califf总结说：“CRATE研究进一步证实了抗血栓治疗的重要性，并进一步证实低分子量肝素可以被广泛的应用于各种急性冠脉综合症（ACS），包括非ST段抬高的ACS。”

最后，在研究中直接接受PCI的1000例安慰剂组患者需要进行一些说明，Mehta在接受HeartWire采访时说CREATE研究中直接接受PCI治疗的患者均接受了UFH抗凝治疗，或双盲的reviparin和安慰剂的治疗，开始时间为PCI手术结束后即刻，并维持7天。结果，合并了reviparin的PCI组的死亡率，心梗和中风率总体下降了21%，这意味着接受PCI手术的患者能够从低分子量肝素中获益。

CREATE-ECLA研究

在研究的GIK部分，学者们发现高剂量的GIK治疗并未改善STEMI患者的死亡率、心脏病发作事件率和心源性休克发生率。

Mehta说道：“研究是结论性的，它显示GIK对死亡率和其他关键预后参数均无影响。无论在再灌注前给予GIK还是其后给予，无论再灌注手段的变化以及给药时间，分组和基线血糖水平的变化，GIK的效果均未发生明显变化。”

Mehta指出OASIS 6研究（合成的抗Xa因子抑制剂（Arixtra，葛兰素史克）与常规治疗STEMI患者对比第三阶段研究）采用另外的方法对GIK进行了研究，鉴于CREATE研究得出的结论性数据，OASIS 6管理委员会投票终止了这一研究的GIK部分。

附表：CREATE-ECLA研究30天时基本及次要终点表现

GIK的治疗理论认为其可以改善心肌能量消耗和血管功能，同时能够降低游离脂肪酸的水平和严重室性心率失常的发生率。一些小的研究和一份包括了16个研究的亚组分析显示使用GIK后，死亡率会下降18%，尽管其数据仍有待进一步证实和讨论。但是，CREATE-ECLA的结果是总结性的，彻底否认了其效果。

Califf在随文评论中写道：“非常不幸，无论其作用原理和在小型研究中是否有效，但此次的结论性研究显示了其作用的无力。我们将把更多的精力和社会资源放在更有效的临床研究和更有前途的治疗方式上。对GIK的研究将告一段落。”

CREATE研究的后续影响

Califf写道在多国进行的CREATE研究，包括印度，中国，南美，巴基斯坦，北美，欧洲和中东等地，将使全球的学者们建立共识，帮助全球的医生和患者进一步了解其结论。

另外，Califf指出尽管目前采用生物标志物和基因方式等的靶向治疗越来越受到关注，但复杂疾病的治疗仍然是无特定方法可寻的，因此，针对生存率，生活质量以及花费的大规模研究仍然是获得标准治疗手段的首选方式。同时，在西方医学中，长期使用药物仍然有很大的安全隐患，只有通过大规模，随机研究才能够彻底明确其安全性问题，鉴于此，类似CREATE的大型研究应该进一步深入。

评论最后总结道：“尽管CREATE研究采用了全新的研究方式，但其结论却是征服性的。其深远意义在于平衡了各种治疗的风险与益处，并最终提供了它们的个体数据，使得研究变得安全，数据变得更有说服力，这样的研究方式应该得到进一步推广。”