研究者认为辉瑞公司计划开展西乐葆试验是“不明智的建议”

作者指出一个新的小鼠的研究对试图证实心血管疾病高危的风湿性关节炎病人中塞来考昔（西乐葆，辉瑞）的心脏保护效应的试验提出了置疑。第二作者宾西法尼亚大学的Garret FitzGerald在发布会上说，“有清楚的证据表明COX-2抑制剂的心血管危险性，首先证实其保护作用的研究缺乏理论基础，现在在小鼠中进行的研究表明在高危患者比如西乐葆试验中的推荐使用人群至少是不明智的。”但是将动物实验结果推广到人临床也受到了批评，有理由怀疑这些人为造成的模型能否预测临床预后。

该研究的主要研究者是宾西法尼亚大学的Karine Egan教授，在有风湿性疾病遗传倾向的小鼠中开展研究，表明COX-1产生的血栓素A2（TXA2）能加速动脉粥样硬化，他们证实早期阶段阻断TXA2的药物能减慢该过程，但是一旦动脉粥样硬化建立则不再有效。

FitzGerald说，“这令人尤其感兴趣，因为小剂量阿司匹林通过阻断血小板中COX-1形成TXA2能预防心肌梗死和卒中。在人类中其作用和那些TXA2对动脉硬化的作用还没有很好的研究过。”

COX-2抑制剂触发动脉粥样硬化斑块的改变

该研究组并没有发现COX-2抑制剂在动脉粥样硬化遗传倾向小鼠中的益处，但是他们认为潜在的益处可能被该类药物的效果掩盖。尽管血小板COX-1是TXA2的主要来源，但侵入到硬化血管壁内的单核细胞中的COX-2也能产生，研究者认为他们可能需要增加TXA2阻断剂来观察COX-2抑制剂的抗炎效应。

研究者指出增加COX-2抑制剂不仅仅没有增加TXA2阻断剂的有益效应，而且导致了动脉粥样硬化斑块外观上重要的改变，Egan说，“增加COX-2抑制剂引起的改变如果发生在人类将导致斑块不稳定，使之更容易破裂并激活血栓形成，引起心肌梗死或卒中。”但她指出本研究结果应用到人类的临床预后还有很长的路要走。

FitzGerald解释说小剂量阿司匹林通过阻断TXA2起作用，TXA2阻滞剂可能通过精妙的但是不同的方式起作用。“但是就其模拟了小剂量阿司匹林作用而言，这些结果不支持高危心血管疾病病人中使用阿司匹林和COX抑制剂。”

辉瑞设计的西乐葆试验的患者将使用小剂量阿司匹林来抑制血小板COX产生TXA2，本研究中通过COX-2抑制剂和TXA2阻断剂联合就模拟了该策略。

研究者说，“考虑到默沙东的万络和辉瑞的伐地考昔的临床经验，小剂量阿司匹林对使用COX-2抑制剂病人消化道保护的影响以及我们斑块形态研究的发现，在动脉血栓性疾病中开展寻求选择性COX-2抑制剂的心血管效应的临床试验大有疑问。”

不同意见者认为研究非科学以及有政治性日程

William Davis说，“我强烈反对将动物实验结果延伸到人类。尽管动脉实验对确定作用的机制非常有帮助，但FDA并不允许根据动物实验确定药物临床应用指症是有理由的－确实不能预测人类的临床益处。在动脉粥样硬化模型中尤其如此，因为动脉中没有自然发生的动脉粥样硬化。“

他说，“将一种药物的作用延伸到同类中其它药物通常是过分简单化的，科学上也是不支持的。明显的例子是GPⅡb/Ⅲa阻滞剂，该类药物有不同的效应，以及他汀也有不同的危险范畴。”Davis认为将大剂量用药的效应延伸到小剂量“也是没有科学性的”。他以阿司匹林为例，指出小剂量时选择性阻断血管收缩物质比如TXA2的合成，但大剂量时也能阻断扩血管物质前列环素的合成。

“我仍然认为那些认为我们有足够证据淘汰COX-2抑制剂的人忽视了基本的科学原则或者有政治性的议程。这种学术上过于激进的做法只能被认为是无说服力的，也是非常不合时宜的趋势的另一个例子。”

FitzGerald和同事呼吁设立COX-2抑制剂同类效应的“黑盒子警告”

在同时刊发的述评中FitzGerald和Curt Furberg 以及Bruce Psaty发布了两个临床试验的一个荟萃分析。分析了一个已经发表和一个未发表的试验（都是CABG的病人），这两个研究分析静脉使用parecoxib (Dynastat®, Pfizer)、valdecoxib和冠脉、脑血管危险的联系。

FitzGerald等证实COX-2抑制剂和安慰剂比较心血管事件危险性增加3倍，他们说如果这些结果能接受那么代表了一类效应，“针对卫生从业者COX-2抑制剂的可能的心血管危险尤其是中高危病人的黑盒子警告对所有该类药物是适时的。心血管低危病人中使用COX-2抑制剂是否安全还不明确。”

荟萃分析统计学上错综复杂

Davis说，“荟萃分析在统计上错综复杂。”他说他接受搭桥术后病人不应该静脉使用大剂量的parecoxib或伐地考昔，“但将这延伸到所有病人是可笑的。”