FDA顾问委员会推荐奈普生作为替代coxib类药物的一线治疗药

美国食品与药品监督管理局（FDA）下属顾问委员会上周正式认定了COX-2类选择性制剂对心血管和脑血管疾病的危险。关节炎委员会和药物安全及风险控制委员会的成员们在投票后，以压倒性的结果选择将奈普生和质子泵抑制剂连用作为替代coxib类药物的一线治疗方案。

来自斯坦福大学VA Palo Alto健康服务中心的Steven Shafer说道：“各类研究的数据显示，奈普生的安全性是相对最高的，几乎所有比较奈普生的研究都一致的证明了其安全性。”当问及就其个人，是否会推荐非处方药时，Shafer笑着说：“实际上我自己就在用，我在委员们的晚餐上进行了一次非正式的民意调查，结果他们所有人都在使用NSAID药物，且无一例外的是奈普生。”

委员会一致投票认定了目前在美国市场上的三种COXIB类制剂－celecoxib，valdecoxib和rofecoxib对心血管系统有影响。在考虑了风险－收益比后，所有委员都表示支持celecoxib（西乐葆，辉瑞）继续留在市场中。

委员会同意了celecoxib，但规定了更严格的警告

Celecoxib推荐指南:
· 启动黑盒警告 · 暂停直接面向消费者的广告 · 增加教育 · 将剂量控制在200mg内

委员会的大多数成员都认为应该继续保留celecoxib，但应采用更严格的措施，如对血栓危险的警告及类似说明等医生患者教育资料。委员会同时谈及了剂量依赖毒性并指出将剂量控制在200mg以内是必要的。另一些委员则敦促立即停止直接面向患者的广告。

健康政策专家兼委员会消费者代表Arthur Levin在投票中对celecoxib继续留在市场中投出了否决票，他说：“谈判的过程将很大程度的影响FDA的决定，我本人对时限非常看中。同样的事情曾发生在罗氏公司的isotretinoin（Accutane）上，类似的谈判使事情拖延了一年之久，因此未来几个月内不可能再有任何进展了。”

会议主席，来自Vanderbilt大学医学院的Alastair Wood教授回应说：“我认为委员会的首要任务是制定一个时间框架并敦促监管部门的动作。另外，增加更严格的控制条款将使药厂的行为更加自律。”

在谈及FDA的责任时，来自药物评估办公室的Robert Temple说道：“我们保证各位在对这类药物给出推荐意见后立即做出决定，并将尽可能迅速的对各种改变做出回应，尽管有些涉及法律的问题需要一些时间通过，我们仍然承诺在最快的时间内交出答卷。”

默克关于rofecoxib的意见不一

Rofecoxib的未来
· 启动强力黑盒警告，级别高于celecoxib· 禁止直接面向消费者的广告· 增加教育资料· 将剂量从25mg减低至12.5mg，基本杜绝50mg· 签署知情同意协议

委员会在讨论是否评估风险－收益比后让rofecoxib（万络，默克公司）重新上市的问题上出现了分歧。最终的投票结果为17票赞成，15票否决。

Wood称：“目前的数据明确显示，rofecoxib比其他药物的情况更糟，我找不到任何理由让其继续留在市场中。”但其他委员则指出，这是唯一获批，可以应用在青年型类风湿关节炎的coxib类药物。Shafer指出rofecoxib有很好的消化道耐受性，每天只需一次，并且是唯一可用于磺胺过敏患者的药物。

在分组投票和讨论中，委员会认为引入更强的警告措施是必要的，他们还倾向于降低rofecoxib的剂量。委员会推荐彻底排除50mg的剂量，并将常规的25mg剂量减低到12.5mg。

尽管公司希望保留药物对青年型RA的适应征，但委员们指出：“我们很担心这类药物的潜在危险和负面的效果会影响青少年和儿童的健康。一些委员推荐在应用于青少年患者前签署知情同意书，并强烈拒绝在除极为特定的情况下为成年人开具celecoxib。

委员会认为valdecoxib的数据过少

Recommendations for valdecoxib:关于ldecoxib的指导意见
· 启动强力黑盒警告，级别高于celecoxib · 暂停面向消费者的广告· 增加教育资料· 心脏外科手术禁用

委员会成员指出，鉴于valdecoxib（Bextra，辉瑞制药）的数据少得可怜，因此难以证明其是否安全，另外，其会引起皮肤不良反应也逐渐为人们所关注。Wood说道：“我很难想像一些医生会用此类药物代替celecoxib，因为现在很难说它更安全还是更危险。”

来自Wake Forest大学的Curt Furberg说在缺乏强有力证据的情况下，委员会在valdecoxib是否应保留在市场中的问题上很难给出支持性的意见。

在最后，委员会在充分考虑了其风险－收益比后还是以微弱优势将valecoxib继续保留在了市场中，17名委员投了赞成票，13名反对，两名弃权。Shafer说道：“委员会很清楚药物缺乏长期安全性数据，这也反映在了投票的结果上，我们提出了非常严格的监管警告措施，并暂停了其直接面向患者的广告和在心脏外科手术中的应用。”

阿司匹林与COX-2选择性制剂的联合应用是不明智的

委员们讨论了用低剂量阿司匹林来降低COX-2抑制剂所导致的心血管危险的做法，很多人抱怨这一做法缺乏数据，因此整体上都表示不认可这一治疗方式。许多委员指出阿司匹林会削弱选择性制剂对胃肠道的保护作用，这样做还不如直接使用非选择性制剂。

来自克里夫兰心脏病中心的Steven Nissen说道：“我回顾了所有的文献但未找到任何有力的证据，有些人认为给予阿司匹林可以缓解COX-2抑制剂的毒性作用，但这只是理论上的假设，并未有临床研究予以证实。”

但Nissen指出，目前的否决意见是基于缺乏证据而做出的，如果未来的大型随机临床研究能够证明其安全性和有效性，则不失为一种选择。

委员会并未禁止Coxibs类药物，但同时推荐了非选择性NSAIDS

委员会清楚的知道其决定将影响FDA对目前市场中coxibs类药物的决策以及非选择性NSAIDS的决策，另外，对于一些尚未上市的coxib类药物，如meloxicam （Mobic，Boehringer Ingelheim）也将产生影响。因此他们在做出最终报告前非常谨慎，他们指出：“我们并非倾向于将患者引向其他类药物，这种安慰患者和公众媒体的做法并非会议的初衷，我们只是想给予药物更正确的认识和更合理的使用。”

与会者认为尽管几乎所有NSAIDS类药物都需要警示，但过分的做法会增加医生和患者的迷惑与不安。Shafer说：“我们需要合理的和适度的警告措施。”

委员们一致投票同意对非选择性NSAIDS给予黑盒警示，并倾向于对每个药物分开对待。在会后的声明中，FDA新药办公室主任称委员会的决定将面临复杂的法律问题，他说：“做出的指导意见越复杂和详细，我们面临的挑战就越多，需要花费的时间也就越长。”

公众反应

Shafer称：“在会议结束前，Yahoo新闻上关于此次会议的标题一直是“委员会建议将止痛药继续保留在市场中”，这没什么不对，但并未完整的反映委员会对rofecoxib风险的看法，celecoxib的相对安全性以及对其他COX-2选择性NSAIDS和奈普生的意见。”在接受HeartWire采访时，他说：“我担心公众最后听到的声音只是我们同意继续保留coxib类药物，而忽视了其他更重要的东西。”