冠心病、心肌梗死致病基因新报道的热点讨论

18个月前一个研究发现编码转录因子家族的MEF2A基因变异能引起遗传性冠心病，并有近100%的冠心病和MI危险，该新研究当时被宣布为一大突破。但上周发表了一个新研究，对这些结论提出了挑战，作者报道说MEF2A基因变异更是一个罕见的多态现象而不是致病原因。

有问题的变异出现在MEF2A基因的21碱基对上7氨基酸缺失，心脏在线以前曾报道，2003年在爱荷华州的一个大家族证实了13个冠心病和/或MI个体中存在MEF2A基因变异，其余无冠心病但年龄足够发生冠心病的家族成员并没有这种变异。作者假设说在本家族中冠心病和/或MI是常染色体显性遗传、单基因异常，并证实那些有突变的个体如果生存足够长就会发生冠心病或心肌梗死。

在发表在2005年4月份的临床调查杂志上，作者Walnut Creek 联合基因组研究所的Li Weng等证实了6个无冠心病的对照个体的21碱基对缺失，得出结论认为该突变并不和冠心病和/或MI共分离。

主要作者联合基因组研究所的Len Pennacchio说，“我们很乐观的开展该研究，将能够发现支持早期工作的突变，这是初步目标。但是我们无意中的发现使我们对MEF2A基因的作用提出了置疑，我们的数据很有说服力，支持MEF2A基因不可能在冠心病中很重要的结论。”

哈佛大学医学院的David Altshuler和马萨诸塞科学研究所的Joel Hirschhorn发表了本文评论，说通过更有力的观察更多的人群，该新文章发现多个家族存在该突变，但和冠心病无关。

Altshuler说，“该新研究表明以前仅在单一家族中发现的突变也发现存在于无类似疾病的人群中，这表明这并不是个因果性的突变。因此根据单一家族的发现MEF2A作为心肌梗死潜在致病基因的观点不适用于其它家族，因此这更可能是个巧合而不是致病原因。

致编辑的信

但这些发现是有异议的， Science杂志上的最初文章作者公开对Weng等的结论提出了挑战。Science文章的高级作者Qing Wang（克里夫兰医疗）说他的小组对他们的发现充满信心，该新研究并没有反驳而是支持了他们的发现。在杂志网站上发表的致编辑的信中，Wang和Shaoqi Rao 和 Eric Topol说“偏见是很明显的，文章的题目冠心病中没有MEF2A突变是不正确、不合适的。”

Wang 说，“我们对该报道很吃惊，因为他们证实了存在突变的个体，但本研究的病人被认为是无冠心病正常人。这并不是事实，是不公正的，冠心病是一种晚发的疾病，如果确实想证实有无冠心病就必须做冠状动脉造影检查，而他们并没有这么做。他们声称21碱基对缺失和冠心病无关，但不能得出结论，因为有些人可能会有无症状的疾病以及将来可能会发展为冠心病。”

Topol说这些假定未受MEF2A突变影响的个体有短暂脑缺血发作，这增强了动脉粥样硬化血管性疾病的可能性。

Pennacchio同意应该有必要的表型，但为无明显冠心病的分类进行了辩护，他说，“我们的人群年龄超过60岁，特定分析没有发现任何心脏病的证据。也可以说从现在算起10年后可能会有冠心病，但我认为在这些病人和家族我们已经做得很详尽了。他们没有和观察孟德尔遗传法则同样的心脏病的特征或程度。”

Pennacchio说他们在全部个体中发现4个人年龄超过60并存在2 1碱基对缺失，并有其它主要冠心病危险因素，但没有一个病人有心脏病。在致编辑的信中Wang、Rao、Topol说众所周知很多人类常染色体显性遗传性疾病外显率低，这包括Brugada综合症和长QT间期综合征。环境因素、遗传因素以及它们的交互作用解释为什么这4例超过60岁存在21碱基对缺失的个体为什么没有发生冠心病和/或心肌梗死。

编辑Altshuler不同意这种观点，他说这样的可能性降低而不是增强了MEF2A案例。“科学杂志上的文章根据的假设是在该家族中，存在单一基因是心肌梗死充分、必要和完整的原因。如果降低该假设并且说将至少考虑并不期望所有21碱基对缺失的病人会发生心肌梗死，那么整个论点就不成立，因为根据数量如此少的病人得出结论的唯一基础就是单基因疾病。”

另一个存在突变的病人

为了分析MEF2A突变在非家族性冠心病发病中的作用，Wang等也在300例冠心病病人中寻找该基因突变，重新测序后他们发现仅一例病人有孤立的基因突变，计算机分析而不是实验分析表明该改变是良性的，这使得他们得出结论“300例病人缺乏严重MEF2A突变表明该突变并不是白人散发冠心病的主要原因。”

Topol说为了明确排除该突变是冠心病的原因，就需要做功能性的实验。2004年克里夫兰医疗部的研究者发表了一个研究，证实207例冠心病患者中4例存在MEF2A突变。本研究另外证实了1例病人，和以前研究一起现在已经研究507例病人，发现了5例MEF2A突变。

Topol说，“问题是我们仅在冠心病病人中发现了突变，但从没有在对照组中发现。我们从没有在冠心病外的病人中发现该突变，为了发现是否存在MEF2A突变的关闭，我们也做了功能性实验，而不仅仅是计算机分析，这是关键的步骤。我们已经显示了功能上的联系，但有人认为是不重要的。”

结果重复和多因素分析的价值

在评论中Altshuler 和Hirschhorn说该研究的价值在于提醒研究者在人类遗传研究上重复结果和多因素分析的价值。他们说当做出因果性的论断时需要有单一家族超过1个以上突变的证据，因为可能功能性变异的单一观察是不是独特的，所以也需要多因素分析。

他们的结论是，“MEF2A在心血管生物学中起重要作用，该基因罕见的变异可能影响其作为体外转录因素的活性，但是目前的遗传学证据还不能证实这些变异是人类心肌梗死或冠心病的原因。”

Topol反对该观点，他说只有本研究的病人特征都被合适的证实才能对他们的研究提出置疑，他说Weng的研究是一个误导，过早的否定冠心病的一个重要生物学原因。“我们在两个不同文章中得出了我们的发现，并得到他们的认可。我们将继续扩展并重复我们的工作，我们知道也有人也正在做这样的工作。”