新西兰安全监控研究指出塞来考昔和罗非考昔的心血管危险性相似

新西兰药物强化监控计划（IMMP）的一个研究发现服用塞来考昔（西乐葆，辉瑞）的患者的心血管血栓性事件和服用罗非考昔（万络，默沙东）的患者相似，后者因为心血管安全性方面的顾虑已经撤出市场。

结果来自于一个市场后中期分析数据，大约有11000例病人随访了四年，结果发表在2005年3月份的药物安全杂志上。作者总结说“在新西兰上市后的临床使用中，服用塞来考昔和罗非考昔的患者的心血管危险性并没有差异。但是随访的亚组例数较少，危险度的可信区间较宽。”

新西兰Dunedin Otago大学的Mira Harrison-Woolrych教授是IMMP和本研究的负责人，他说“此时实施这样的中期分析是很重要的，因为罗非考昔退出市场引起了全世界对塞来考昔安全性的顾虑。”

不断增加证据的重要补充？

药物安全杂志的编辑Rosie Stather说这些结果是COX-2抑制剂安全性国际上不断增加的证据的重要补充，她说缺乏分析药物的心血管危险性“非常困难”，原因是缺乏长期前瞻性和直接比较数据。在Otago大学的一个记者发布会上，Stather评论说，“这是IMMP研究重要性所在，这是一个真实世界里市场后研究。”

Stather认为IMMP分析“将有助于卫生政策制定者分析塞来考昔的益处和害处，并就其使用提出指导。”新西兰卫生部正在回顾所有的抗炎药物，预计在本月底前做出最终决定。

新西兰的辉瑞公司反对发布会提出的断言，辉瑞公司认为这些是“不正确的、是一个误导，并且极端不负责任。”大量数据表明罗非考昔能增加心血管危险性，但塞来考昔则不然，包括美国FDA临床观察性研究，以及3个独立性研究(Ray WA et al, Solomon DH et al, Mamdani M et al)，本结果和这些数据相背离。辉瑞公司医疗主任Bill Ketelbey指出IMMP研究不是在一个可控模式下收集资料，而是依赖医生自觉报告，“这不是一个临床试验，结果不会被看做很有警示性。”

Harrison-Woolrych评论说尽管本研究11000例病人“是很明确的，规模相当大，但应该认识到研究规模还没有大到能发现发生率很低的不良事件的微小差异，比如心肌梗死和卒中。”Ketelbey说作者自己也承认该研究缺乏统计学效力以观察“两种药物间的差异，过去研究中这两种药物有不同的安全范畴。”

Ketelbey说，“IMMP未能发现两种药物间的差异，这可能为新西兰政府做出决定停止支持IMMP。”该决定在2004年7月份做出并引起了公愤，全世界的医生都在致BMJ的公开信中抗议卫生部长。信中说，“其它相关当局和药物安全性的部门对IMMP赞美有加，因为成功的证实了以前未能认识到的不良作用并测定了危险性和证实了危险因素。例如该组织在新西兰率先对米安色林导致的粒细胞缺乏症和奈法唑酮相关的肝脏毒性做出反应。”

详细的IMMP资料

Harrison-Woolrych等解释说新西兰对罗非考昔和塞来考昔的监控始于2000年12月，当时这两种药物刚上市，对两种药物一并监控。入选了大约60000例病人，在罗非考昔撤出市场时（2004年9月），对这些患者的1/5完成了随访（11149）例，其中6267例使用塞来考昔，4882例使用罗非考昔（分别占总人数的19%和18%）。未能完成随访的其余的患者包括14610例使用罗非考昔（45%）和11587例使用塞来考昔（44%），11569例使用塞来考昔的患者没进一步随访（36%），9934例罗非考昔的患者没有进一步随访（38%）。所有患者都分析血栓性心血管事件。

多数罗非考昔的患者每天使用25mg（64.5%），1/4使用12.5mg 的小剂量，11%的患者使用50mg的大剂量。对于塞来考昔多数患者使用每天200mg（81.6%），10.9%的患者使用400mg，7.1%的患者使用100mg。

从多个来源证实血栓小心血管事件：随访问卷、住院资料、自发报告和处方资料。临床顾问检查这些事件并使用根据WHO不良反应术语为基础的IMMP词库的专业术语进行编码。这些包括心肌梗死、心肌缺血术语（例如心绞痛、不稳定型心绞痛、缺血性心脏病、心脏性胸痛）、卒中和短暂脑缺血发作（TIA），排除所有出血性卒中和颅内出血的事件。

使用塞来考昔和罗非考昔的患者的血栓性心血管事件

分组	罗非考昔		塞来考昔
	患者 (n)	血栓性事件 (n)	患者 (n)	血栓性事件 (n)
总体	26403	58	32 446	86
完成随访者	4882	16	6267	37
未完成随访者	11587	35	14 610	43
无随访	9934	7	11 569	6

     
在总体塞来考昔组86例患者有血栓性心血管事件（占该组的0.27%），包括60例心肌梗死和心肌缺血（死亡34例），26例脑血管栓塞事件（22例卒中，4例TIA，死亡18例）。其中2/3的患者(57/86, 66%)以前存在心血管疾病。

在总体罗非考昔组58例患者有血栓性心血管事件（占该组0.22％），包括42例心肌梗死和心肌缺血（死亡24例），16例脑血管栓塞事件（11例卒中，3例TIA，1例反复TIA，1例脑血栓，8例死亡）。2/3的患者（37/58，64％）以前存在心血管疾病。

作者指出使用这两种药物的患者间存在差异，塞来考昔组年龄更大，更多的患者长期使用该药物治疗，同时服用非甾体类抗炎药和并存心血管疾病的患者更多，但是他们认为统计模型中加入多个变量是这些差异的原因，但在校正年龄后校正其它变量对结果没有差异。

作者评论说，完成随访的病人组数据“最有说服力”，在本组中（11149例），塞来考昔和罗非考昔比较未校正的危险度是1.07 (95% CI 0.59-1.93)，校正年龄后危险度是0.94 (95% CI 0.51-1.70)，进一步校正（性别、应用适应证、同时服用的NSAID、要求应用、并存心血管疾病）仅引起危险度很小的改变。

Mayo医疗的Eric Matteson在心脏在线就此做出评论，将其描述为一个“值得注意的研究”，但是“大量的患者没有完成随访限制了其说服力，另外我们当然不知道该组人群中预期的心血管事件率，因此也不可能说根据该研究这些药物是否能增加心血管事件率，因为该研究设计并不是探讨该问题。”波士顿大学的David Felson教授说血栓性心血管事件的例数太少“不足以得出结论”。