专家组一致推荐FDA批准硝酸异山梨醇酯－肼苯哒嗪用于心力衰竭的联合治疗

一个专家委员会以９：０的投票结果一致推荐FDA批准两种用了很长时间的药物的固定剂量复方制剂(BiDil, NitroMed)用于心力衰竭的治疗，这两种药物是硝酸异山梨醇酯（ISDN）和肼苯哒嗪，其基础是里程碑式的非裔美国人心力衰竭试验(A-HeFT)结果。心血管和肾脏药物顾问委员会一致同意该制剂说明书应被限于NYHA 3级的黑人。

委员会主席克里夫兰医疗的Steven Nissen教授说，“清晰的决定是建议仅在非裔中使用，而不是更广阔的。”该决定严格按照A-HeFT的结果，该试验仅在非裔美国人中的心力衰竭和左室功能不全的患者中开展。

A-HeFT试验入选的患者NYHA 3或4级，但是实际上入选了很少的4级心功能患者，“以至于委员会感到仅应能用于3级的患者”，北海岸大学医院的Jonathan Sackner－Bernstein说。

在讨论中旧金山退伍军人医疗中心的John R Teerlink说，现在他倾向于仅在黑人中使用BiDil，“我并不排除今后有可能用于其它人群。”他也鼓励在标准治疗基础上特异使用BiDil，而不是作为一个替代治疗，“我想确定的是并不是努力说明这仅是一种非裔美国人特异的药物，但目前应在这些人中应用。”

委员会中支持在广泛人群中使用BiDil的代表是Vivian Ota Wang（国立人类基因研究所），她说无论委员会是否有意按照生物学原则来确定该药物用于特定人群，该决定是“过虑的”，过分关注于生物学的差异。

但Nissen坚持委员会的决定，“我们所作的是使用自我证实的种族作为基因组医学的替代物，我并不认为有什么不合理的。”

A-HeFT结果

心脏在线曾就A-HeFT进行过报道，其研究设计来自于观察到心力衰竭恶化部分原因是外周血管阻力受损，以及硝酸酯类血管扩张剂能逆转心衰相关的左室重构。血管扩张剂心力衰竭试验（V-HeFT）以前曾提示ISDN和肼苯哒嗪联合改善黑人的预后要优于非黑人。

A-HeFT随机入选了1050例自我报告为黑人的患者，随机使用BiDil或安慰剂，活性治疗的患者开始接受包含有20mg硝酸酯和37.5mg的肼苯哒嗪，每天三次，根据药物作用增加剂量。所有患者都使用标准的心力衰竭治疗药物，包括利尿剂、beta阻滞剂、ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。

该研究在计划入选1100患者前被终止，数据监控委员会发现安慰剂组死亡率显著增加。在平均10个月随访中活性治疗组死亡率降低43%，心力衰竭住院率降低39%。

A-HeFT：主要复合终点和成份的结果（意向治疗组）

投票中的难题

引起A-HeFT试验的两个V-HeFT试验单独使用两种药物，其临床试验设计和分析标准不够严密。因为这些或其它原因，很多专家在考虑是否批准BiDil上不考虑这两个试验。A-HeFT是决定的核心基础，委员会花费了大量时间在多个可能的混杂问题上探索该试验的方法学、结果和结论，这些问题包括：

· 自我证实为黑人的患者在遗传上有比白人更强的对ISDN和肼苯哒嗪联合的生物学反应。然而种族特种是主观概念，并不是生物学上的差异。

· 该试验因为BiDil显著获益而提前终止，从而降低了可以分析的终点数量，可能会降低其统计学效力。也可能会造成多个数据误差。

· 在中期分析导致试验终止后，在预先确定的人群样本中开展了第二个中期分析，表明BiDil有更强的益处。委员会成员对该试验符合预先确定的统计学分析计划感到很满意。

该试验也有很强的公认效力，A-HeFT研究者得克萨斯西南医学中心的Milton Packer教授说V-HeFT促成了A-HeFT的假设，A-HeFT试验目的是证实这三个试验是否能互相支持。“如果观察现有的总的资料，BiDil不同的对照试验结果非常一致。”例如在A-HeFT中大约6个月随访后开始出现死亡率显著降低43%，这和V-HeFT-2中黑人患者47%的死亡率降低很相似。住院率上也有同样的结果。

另外委员会普遍赞成需要强调黑人的心血管疾病治疗，并要求研究者特别应对该人群中的挑战。正如A-HeFT研究者Clyde Yancy说过的，“黑人心力衰竭发生率更高，并有不同寻常的病史。该疾病发生更早，通常有更严重的左室功能不全。需要关注的是临床结果更糟糕，预后不良。”BiDil的批准“是我们不能丧失的机会”。

Nissen在讨论中说，“在该人群中开发一种药物是一个很有勇气的事情，因为这和疾病负担似乎不成比例。”尽管A-HeFT统计学效力“处于边缘”，但“该试验中beta阻滞剂、ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂使用率显著高于其它试验……，因此这就很难得出非常显著的差异。”