他汀荟萃分析：长期治疗降低21%的主要血管事件危险性

Statin meta-analysis: Long-term therapy reduces the risk of major vascular events by 21%

胆固醇治疗试验（CTT）的研究者开展的荟萃分析表明，他汀治疗每降低1mmoL/L的LDL胆固醇就能显著降低21%的5年的主要心血管事件、冠状动脉再血管化和卒中，该益处主要和个体的绝对危险性以及获得的绝对LDL胆固醇降低有关。

CTT 主要作者Colin Baigent (英国剑桥Radcliffe Infirmary)说，“几乎所有目前的指南都包括危险性的概念，我们也不再仅仅试图针对胆固醇水平。临床的主要目的是一旦能确定患者的主要冠状动脉事件或卒中危险高，那么可能会忽视LDL胆固醇的数值，而仅是简单的降低LDL 胆固醇一定的数值。”

该荟萃分析发表在2005年9月27日的Lancet 上，CTT 合作研究者指出尽管LDL 胆固醇降低1-mmol/L (39-mg/dL) 就能显著降低主要血管事件达1/5，但LDL 胆固醇降低越大获益也越大。

Baigent说，“我们观察的是LDL胆固醇降低1 mmol/L的效应，但是在很多患者中有可能至少降低1.51 mmol/L。如果能这样那么主要血管事件会降低３３％，这确实是非常显著的益处。”

mmoL/L的理解

对更习惯以mg/dL测定的胆固醇水平的医生来说，1 mmoL/L的LDL 胆固醇相当于39 mg/dL。
CTT 作者报告说，无论基线LDL 水平如何，5 年期间LDL 降低39 mg/dL，主要冠状动脉不良事件、冠状动脉再血管化和卒中降低21%，LDL 胆固醇更大的降低1.5mmoL/L 相当于降低大约60 mg/dL ，主要血管事件大约降低33%。
荟萃分析包括CARE, AFCAPS, HPS以及其它大型试验

CTT 联合研究的原因在于以前在80年代后期出现的顾虑，即降胆固醇药物可能会增加肿瘤、自杀以及其它非心血管死亡的危险，因为没有研究特别的针对该问题，CTT 联合试验目的是开展定期的荟萃分析，主要预先确定终点是全因死亡率、冠心病死亡率和非冠心病死亡率。

研究者根据14个随机临床试验的超过90000例患者评价降胆固醇药物的安全性和有效性，4S、CARE、HPS 以及其它研究包括在荟萃分析之内。根据第一年随访期末绝对LDL 胆固醇差异评估每个研究，相对危险降低是LDL 胆固醇降低1mmoL/L的效应。

不同试验间1年 平均LDL 胆固醇降低从0.35－1.77mmoL/L不等，LDL胆固醇每降低1mmoL/L 总死亡率降低12%，主要是冠心病死亡降低19%，而非冠心病死亡没有显著降低。

主要冠状动脉事件包括心肌梗死和冠心病死亡也有相应的显著降低，冠状动脉再血管化和致死性或非致死性卒中也有显著降低。将这些综合研究者报告胆固醇降低1mmoL/L 能使主要血管事件降低21%。 

LDL胆固醇每降低1mmoL/L病因特异死亡率的部分效应

死亡原因	治疗组事件, % (n=45 054)	对照组事件, % (n=45 002)	相对危险度 (95% CI)
全   因	8.5	9.7	0.88 (0.84-0.91)
冠心病	3.4	4.4	0.81 (0.76-0.85)
非冠心病	1.2	1.3	0.93 (0.83-1.03)
卒  中	0.6	0.6	0.91 (0.74-1.11)
其它血管	0.6	0.7	0.95 (0.78-1.16)
任何血管	4.7	5.7	0.83 (0.79-0.87)
任何非血管	3.8	4.0	0.95 (0.90-1.01)
肿瘤	2.4	2.4	1.01 (0.91-1.12)

    LDL 胆固醇每降低1mmoL/L主要血管事件的部分效应

终点	治疗组事件, % (n=45 054)	对照组事件, % (n=45 002)	相对危险度 (95% CI)
任何主要血管事件	14.1	17.8	0.79 (0.77-0.81)
任何主要冠状动脉事件	7.4	9.8	0.77 (0.74-0.80)
非致死性MI	4.4	6.2	0.74 (0.70-0.79)
冠心病死亡	3.4	4.4	0.81 (0.75-0.87)
任何冠状动脉再血管化	5.8	7.6	0.76 (0.73-0.80)
CABG	1.6	2.2	0.75 (0.69-0.82)
PTCA	1.1	1.5	0.79 (0.69-0.90)
未明确	3.1	3.9	0.76 (0.69-0.84)
任何卒中	3.0	3.7	0.83 (0.78-0.88)

研究者报告说LDL 胆固醇降低的益处早期就出现，第1 年主要血管事件就显著降低10%，主要是主要冠状动脉事件的降低，但第一年后主要血管事件有更大的降低，大约是25%和33%。

Baigent说，“一些早期试验表明头半年没有多大的益处，但观察所有数据时早期主要血管事件就有显著降低。更重要的是随着时间延长有更多开始在安慰剂组的患者被认为适合用他汀治疗，该趋势可能消弱治疗的明显效应，如果这样该研究可能会低估后几年治疗的效应。”

Baigent等也指出无论患者基线LDL 胆固醇水平或其它特征比如年龄、性别或并存疾病如何，LDL 胆固醇降低1 mmoL/L带来的血管事件降低比例相似。

他汀的多效性效应如何

CTT 共同研究者报告说不同试验都发现LDL 胆固醇降低越大，主要血管事件降低比例也越大，这些结果和过去研究一致，即LDL胆固醇降低和冠状动脉、血管事件降低大致为线性关系。

Baigent说，“本文非常清楚的一点是益处和LDL 降低相关，我们知道他汀的多效性效应也和LDL 胆固醇相称，即LDL 胆固醇降低越大，多效性效应也越大。根据现有的试验类型很难确定是否多效性效应的重要性。我认为LDL 胆固醇和治疗效应间的联系表明额外的多效性效应将是次要的考虑。”

波士顿Harvard医学院的Frank Sacks并没有参与CTT 研究，但他是CARE 试验的主要研究者，他同意他汀的多效性包括在LDL 降低之内，但是他的立场是他汀的益处并不仅限于LDL 胆固醇的降低。

Sack说，“从感觉上说LDL 降低和益处的关系包括所有他汀的其它作用，一个解释是LDL 降低是他汀的主要作用，另一个是LDL 降低本身就是其它重要效应的标志，这就是我的立场。如果观察一个研究的降低比例比如30%，LDL 降低数值提示LDL胆固醇和其它指标比如C反应蛋白和vLDL都有降低。”

Sacks指出美国的指南强调LDL 治疗的目标，在高危患者中LDL 胆固醇的目标是低于100 mg/dL，极高危患者的目标是70 mg/dL。

Sacks说，“有两种方式观察他汀的有效性，一个是达到非常低的LDL胆固醇水平有益，但是达到非常低的LDL 必须要有相当数量的LDL 降低，本研究表明的是降低血管事件的实际原因是LDL 降低的数量，如果越过这些设定的治疗目标不会有神奇发生。 我认为所有人都同意这样的说法。”

不再担心安全性

以前的观察性研究和一些随机试验也引起了人们对降胆固醇药物能引起非血管性死亡和肿瘤的顾虑，在CTT 分析中，没有证据表明他汀治疗5年期间LDL 降低1 mmol/L会增加这些危险。

Baigent说，“这些药物非常安全，有人担心这些药物会增加肿瘤的危险，但这样的担心是没有根据的。也没有其它的证据表明这些药物和其它非血管疾病比如自杀有关。”

研究者还指出5年的横纹肌溶解的危险也很小，没有显著性，但是他们也指出这些研究都没有使用大剂量的他汀，尽管较大剂量他汀可能引起临床不良事件，但他们总结说该危险“在任何情况下和益处相比都是微不足道的”。