IDEAL试验：急性心肌梗死后强化降脂治疗未能降低主要冠状动脉事件的危险性

IDEAL: Intensive lipid lowering after acute MI did not reduce the risk of major coronary events

在心肌梗死后患者中使用阿托伐他汀（立普妥，辉瑞）80mg强化降脂治疗和常规剂量的辛伐他汀（辛可，默沙东）相比并没有带来主要终点主要冠状动脉事件的显著降低。但大剂量他汀强化降脂确实降低了其它复合次要终点的危险并显著降低非致死性心肌梗死的危险。

这是美国心脏协会2005年科技大会上的最新公布临床试验会议发布的强化降脂终点递增降低试验（IDEAL）的主要发现，尽管没有达到主要终点，但发现心梗后强化降脂治疗对试验次要终点包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死或心脏骤停复苏有显著益处，而不增加非心血管死亡或其它不良事件。

主要作者Terje Pedersen (Ullevål University Hospital, Oslo, Norway)指出尽管IDEAL 没有达到主要终点，但收集到的证据提示更低的LDL 胆固醇实际上会更好。

Pedersen说，“所有证据都指向同一个方向，在这点上p值0.07不再对结果或总体信息有大的影响。如果我们从一个他汀领域一个单独的随机试验来看待IDEAL ，我们可能会更小心。但如果在其它大型他汀试验的背景下看，降低心血管疾病上IDEAL试验得到了更据竞争力的结论。”

该研究在线发表在2005年11月16日的JAMA上，IDEAL研究者指出在五年中有心肌梗死病史的患者强化降低 LDL-C每治疗1000例患者能防止68例初发心血管事件(95% CI 39-97)。

克里夫兰诊所的Steven Nissen教授对该试验进行了评论，对Pedersen和IDEAL 研究者做出了回应，他说该结果一定要在其它他汀试验的背景下看待。

Nissen说，“我认为以上应观察总体证据，我们看到在所有试验中降低胆固醇都有某些益处，这些试验并不是都达到了统计学显著性，但是如果将他们综合起来看将会得到支持更强化治疗的结论。在临床实践中我采用的方法，或据我猜测多数人会采用的方法就是会对自己的患者说，我会试着将你的胆固醇降得尽可能的低，只要没有不良事件。”

Christopher Cannon (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA)为该试验在JAMA上撰写了同步的述评，指出IDEAL是对当前他汀证据库的又一重要补充。Cannon在文中写到从IDEAL中可以得到的确切信息是“现在有相当多的证据支持强化降脂治疗降低心血管事件。另外治疗心血管疾病的医生一定要确保每个患者他汀治疗都有合适的剂量。”

试验没有达到主要终点

IDEAL 是过去两年中验证降胆固醇上“越低越好”这一假设的多个试验之一，在入选急性冠脉综合征近期住院患者的普伐他汀或阿托伐他汀评价和炎症治疗(PROVE-IT TIMI-22)中，阿托伐他汀每天80mg强化降脂比普伐他汀每天40mg更能保护患者发生死亡或心血管事件。

2005年3月在ACC 科技年会上，新靶点治疗试验（TNT） 结果表明稳定型冠心病患者中，阿托伐他汀每天80mg强化降脂比小剂量的阿托伐他汀有更大的心血管主要不良事件保护作用。但尽管有这些积极的发现， Aggrastat to Zocor (A to Z) 试验得出了令人失望的结果：大剂量辛伐他汀并没有显著降低心血管死亡、心肌梗死、ACS 再住院或卒中的主要终点，另外大剂量辛伐他汀和更多的肌病或横纹肌溶解有关。

在该最新的“越低越好”假设探讨中，IDEAL研究者比较了大剂量阿托伐他汀和临床实践中广泛使用的辛伐他汀每天20mg，研究者也想观察大剂量阿托伐他汀治疗的安全性范畴，因为TNT 试验报道了有更高非心血管死亡的趋势。

IDEAL试验是一个前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评价试验，1999年3月－2005年3月在北欧190个移动心脏病护理和专科开业单位开展。试验共入选了8888例年龄小于或等于80岁有心肌梗死病史的患者，平均随访4.8年，以前使用他汀治疗的患者如果使用剂量没有超过辛伐他汀20mg 的水平也能入选。

随机前没有使用他汀的辛伐他汀组的患者在治疗12周后LDL胆固醇降低了33%，而阿托伐他汀组LDL 胆固醇降低了49%。在治疗期间辛伐他汀组平均LDL 水平是104 mg/dL，阿托伐他汀组是81 mg/dL。

IDEAL:基线和随访中LDL 胆固醇水平Baseline and follow-up levels of LDL cholesterol 
 

治疗策略	基线(mg/dL)	1 year (mg/dL)	5 years (mg/dL)
辛伐他汀20 mg	121.4	102.0	99.8
阿托伐他汀80 mg	121.6	79.1	80.0

研究主要终点是冠心病死亡、急性心肌梗死或心脏骤停复苏，辛伐他汀组发生了463例（10.4%），阿托伐他汀组发生了411例（9.3%），两组间没有显著性差异。

研究的复合次要终点是主要心血管事件，定义为主要冠状动脉事件和卒中，次要终点在阿托伐他汀组显著降低，同样非致死性心肌梗死、冠心病事件和任何的心血管事件都有降低，两组间全因死亡的危险性相似，非心血管死亡两组间没有显著差异。

IDEAL: 主要终点指标

结果 (%)	辛伐他汀 (n=4449)	阿托伐他汀 (n=4439)	危险度(95% CI)
主要冠状动脉事件	10.4	9.3	0.89 (0.78-1.01)
CHD 死亡	4.0	3.9	0.99 (0.80-1.22)
非致死性MI	7.2	6.0	0.83 (0.71-0.98)
心脏骤停复苏	0.2	0.2	NA

DEAL: 次要终点指标 
 

结果 (%)	辛伐他汀 (n=4449)	阿托伐他汀 (n=4439)	危险度(95% CI)
任何冠状动脉事件	23.8	20.2	0.84 (0.76-0.91)
冠状动脉再血管化	16.7	13.0	0.77 (0.69-0.86)
不稳定型心绞痛住院	5.3	4.4	0.83 (0.69-1.01)
致死或非致死卒中	3.9	3.4	0.87 (0.70-1.08)
主要心血管事件	13.7	12.0	0.87 (0.78-0.98)
任何心血管事件	30.8	26.5	0.84 (0.78-0.91)

在安全性方面辛伐他汀组非心血管死亡上更高，阿托伐他汀组有更多的导致药物中断的不严重的不良事件，阿托伐他汀80mg 有更大的发生肝脏转胺酶升高的比例，两组发生严重肌病和横纹肌溶解非常罕见。

所有结果都是因为LDL 降低

达拉斯德克萨斯西南大学医疗中心的James de Lemos对IDEAL 试验进行了评论，他同意Pedersen, Nissen和Cannon的说法，指出他并不认为该试验是个失败的试验。和其它大剂量他汀试验比较，包括专门观察阿托伐他汀80mg 的试验，该结果表明在最大的剂量水平的强化降脂治疗是安全、有效的。
约翰霍普金斯大学医疗中心的Roger Blumenthal 也以肯定的方式看待IDEAL 试验结果，对他而言结果临床医生的信息在稳定的冠心病患者中LDL 胆固醇的目标值是80mg/dl或更低，他说“该试验并不是个完美的全垒打，但至少是站得住脚的加倍。”

但Blumenthal指出辛伐他汀组的大多数患者“表现确实不错”，阿托伐他汀80mg治疗组有更高的转胺酶升高比例，该研究也指出没有必要迫使患者坚持使用大剂量的阿托伐他汀。

Blumenthal说，“曾经总的认识是如果不给患者80mg阿托伐他汀简直就是对患者的虐待。本研究中对照药物辛伐他汀20或40mg 也表现不错，有更好的耐受性。”

对de Lemos而言IDEAL 得出的最突出的确切信息是重新关注LDL 胆固醇低水平的重要性。例如TNT 和 IDEAL 试验相比，这两个试验都有近乎同样的LDL 胆固醇降低和相似的不良事件率，因为TNT 是比较大剂量阿托伐他汀和小剂量阿托伐他汀，而IDEAL 是比较大剂量阿托伐他汀和小剂量辛伐他汀，这两个研究提示他汀降低不良事件率的差异是因为降低LDL 的特性。如果这两个试验不良事件率降低不同，可能是因为他汀多效性作用上的差异。

de Lemos说，“还没有什么不可思仪的事使我们将注意力从降LDL 转移，重要的一点是将LDL 胆固醇降低到足够低的水平以获得益处增加。”

de Lemos观察数据后猜测IDEAL 研究者可能轻度高估了LDL 胆固醇降低预期的获益，另外LDL 胆固醇降低程度也没有预期的那么大，这影响了试验的效力。他还指出IDEAL 试验和A to Z没有很大的不同，这两个LDL 降低试验都没有达到主要终点，但仍观察到了适度治疗的效应。

de Lemos说临床医生和研究者在动态评价高强度他汀治疗的结果上开始有重要的改变，低水平LDL 胆固醇能降低重要临床事件预后，比如不稳定型心绞痛或非致死性心肌梗死，而不是导致死亡率降低，但对于de Lemos来说还需要进一步的死亡率试验，因为他汀包括大剂量他汀治疗的益处已经得到证实。

Pedersen同意该观点，“我认为我们正在开始观察当代治疗实际能获得的底线，因为我们只能给这些患者如此多的预防。我认为将来的证明心血管死亡率降低的试验将是非常困难的。”

达拉斯德克萨斯西南大学医疗中心的Scott Grundy在最新公布临床试验会议上对IDEAL 试验进行讨论，他说随着心血管医学正在越来越多的向增量治疗上发展，因此观察不同药物策略间死亡率的益处将是很困难的。使用较软的复合终点比如IDEAL 中使用的主要冠状动脉事件终点。

对指南的影响

PROVE-IT TIMI 22试验的主要作者Cannon指出尽管没有达到主要终点，IDEAL的结果支持以前他汀试验，例如当IDEAL 研究者使用TNT 试验包括卒中的主要终点，阿托伐他汀80mg 就能降低13％的危险，并达到显著性意义。当使用PROVE-IT的主要终点包括再血管化在内的任何心血管事件，则能降低16％的危险，也达到显著性意义，这和PROVE-IT相似。

Cannon说现在希望国立胆固醇健康教育（NCEP）指南委员会能回顾这些新证据，包括最近发表的胆固醇治疗试验（CTT）、TNT和IDEAL，考虑将其在2004更新中的治疗性建议作为正式推荐而完全采纳。根据PROVE-IT和心脏保护研究（HPS ）结果，NCEP 成年人治疗委员会III (ATP III)更新了胆固醇处理指南，推荐但不是必须的更强化的治疗，极高危冠心病患者LDL胆固醇目标是<70 mg/dL，即使基线LDL 胆固醇<100 mg/dL。

NCEP ATP III更新报告作者之一Grundy说IDEAL 和TNT 试验强化了高危患者中LDL 胆固醇目标值<70 mg/dL的建议。他说，“这两个试验都表明远低于100 mg/dL的极低LDL 胆固醇目标水平能增加复合心血管终点降低的获益。TNT 进一步显著降低主要冠状动脉事件，另外这两个试验都证实了他汀治疗的安全性。另一方面这两个试验都没有降低心血管死亡或总死亡率，大剂量他汀治疗也没有带来和常规治疗相比的费用增加，但是尽管有这些限制，我预测获得极低LDL胆固醇的努力将使之被认可为二级预防中的标准治疗。”

对于将患者胆固醇降低到如此低所面临的困难，专家同意这并会很简单，即使在临床试验中很多患者并不能降到这么低。

Nissen说，“说这有困难并不意味着我们不应尝试。我认为NCEP 的目标是说有足够的证据对于极高危的患者我们应试图达到该目标，即使我们仅能得到25%或35%的LDL 降低，这也是好的。实际上指南告诉临床医生的是将只要安全就尽可能的将胆固醇降得越低。我们现在有联合治疗，我们能将其它药物和他汀联合使用，我们将迫使我们和患者将胆固醇降得更低，因为这会更有益。但是毫无疑问这将是有困难的。”