ACTIVE-W试验：房颤患者中金标准华法林优于氯吡格雷/阿司匹林组合

Gold-standard warfarin bests clopidogrel/aspirin combo in AF: ACTIVE-W

房颤氯吡格雷研究和依贝沙坦预防血管试验－W（ACTIVE-W）希望能寻找房颤患者中华法林的替代药物，比较氯吡格雷加阿司匹林组合和金标准华法林，结果表明氯吡格雷/阿司匹林令人失望。

在发现研究的华法林组有效性明显增加后，ACTIVE-W试验的数据安全和监控委员会在2005年9月终止了该研究。

2005年11月14日该决定背后的详细数据资料在AHA 2005年科技大会上的最新公布临床试验会议上发布，Stuart Connolly (McMaster University, Hamilton, ON)教授强调说尽管医生和患者不怎么喜欢华法林但该药物在该领域中仍占主导地位。

Connolly说，“口服抗凝药是当前预防房颤患者发生卒中和其它血管事件的最有效治疗策略，但是为了获得该益处必须要依理想的方式使用。”

ACTIVE研究：其它两个策略正在研究中

ACTIVE-W仅是ACTIVE 试验中3个研究策略之一：另外两个策略正在研究中即ACTIVE-A和ACTIVE-I。截至研究终止时，ACTIVE-W达到了其入选6600例患者的目标，随机分为使用口服抗凝药（华法林）标准治疗组或氯吡格雷加阿司匹林组，随访大约2年。ACTIVE-A入选的是不能或不愿使用华法林的患者，随机分为单独使用阿司匹林（标准治疗）或阿司匹林联合氯吡格雷，目标是入选共7500例患者。ACTIVE-I 是该研究的2x2析因设计，来自W策略和A策略的患者进一步随机分为依贝沙坦或安慰剂以验证房颤患者中使用血管紧张素受体阻断剂降压是否能进一步降低血管事件。

Connolly指出ACTIVE-W的主要终点血管事件的定义是卒中、血栓、心肌梗死和血管性死亡，氯吡格雷/阿司匹林组显著高于华法林组，每年有1.7%的差异，但严重出血事件两组相似。

ACTIVE-W最终结果：血管事件和严重出血

重要的原因：曾使用过华法林

但在亚组分析中ACTIVE-W试验参与者特定亚组的试验结果出现明显差异。Connolly指出总的来说研究参与者中超过3/4研究入选时已经使用了华法林：在那些研究随机分组时从华法林转向使用阿司匹林联合氯吡格雷的患者中，血管事件发生率显著高于研究前使用华法林而随机分组时仍旧为华法林组的患者，与之相反研究开始时不使用华法林的患者随机分组时随机为阿司匹林联合氯吡格雷或华法林的患者有相似的血管事件发生率。严重出血在试验前使用华法林然后换为阿司匹林联合氯吡格雷也不显著高于不换药的患者，以前不使用华法林的患者阿司匹林联合氯吡格雷组和华法林组的严重出血也没有显著差异。

Connolly指出，“该研究最后结果是从口服抗凝药换药为阿司匹林联合氯吡格雷的血管事件比开始就使用阿司匹林联合氯吡格雷的患者更多。”

随机为阿司匹林联合氯吡格雷和随机为华法林的患者血管事件的相对危险性的比较

严重出血在INR多数研究期间不能保持在目标值（2.0-3.0）的患者中也更多，Jonathan Halperin (Mount Sinai Medical Center, New York, NY)教授在Connolly发布试验结果后进行了讨论，他观察到INR 值在35%的治疗时间内超过治疗范围的华法林组患者并不优于使用氯吡格雷联合阿司匹林的患者，“总体治疗效果并不好。”

Halperin也指出Connolly等的亚组发现给临床实践和新的临床试验设计带来了重要的信息，即患者是否“初始”或“换药”使用新治疗。

Halperin说，“初始治疗和已经稳定地使用口服抗凝药治疗而换药的患者有不同的考虑。ACTIVE-W的数据表明初始治疗者口服抗凝有更大的不良预后危险性，使用替代治疗比换药者或继续使用口服抗凝者获益更大。”他补充说新型抗凝药的研究现在仅到2期或3期试验，“研究者和联邦管理部门将长期和认真的观察Connolly今天和我们分享的研究结果，该复杂领域的试验设计是个挑战。”

Connolly指出尽管饱受指责，但华法林仍有很多益处，包括有50 年你的使用经验，“很难开发一种新药来取代华法林……未来研究中的多数患者已经使用了华法林，对此反应不好的人可能会认识到并提取退出。因此任何开发中的新药将在一个有点不平衡的领域进行比较，这就使得新药开发很困难。已经有很多个这样的受害者：不仅仅是氯吡格雷联合阿司匹林，ximelagatran和最近的idraparinux都是如此。”

Gordon Tomaselli (约翰霍普金斯医学院, Baltimore, MD)认为该研究结果“令人失望”，但仍有指导性。他也指出尽管提前预计到，氯吡格雷联合阿司匹林的失败仍有意义，“从很多其它的房颤试验我们知道单独使用阿司匹林没有华法林好，在作这些试验时我们并没有目前所用的其它类型的抗血小板药物。但从机制上说，我们知道心脏血栓并不是血小板血栓，是凝血瀑布或凝血因素血栓，抗血小板药物对这种凝血瀑布并不好。在该基础上没有效果很糟糕，但是可以理解的，因为房颤血栓形成有不同的机制。”

Halperin 在ACTIVE-W讨论中对Tomaselli的意见做出回应，“在寻找一个更容易的长期抗凝方法上ACTIVE-W研究可能是多个令人失望的研究之一，这些新数据强化了我们对有心源性栓塞危险性的患者抗凝治疗原则认识。”

在不能或不愿使用华法林的患者中氯吡格雷联合阿司匹林仍优于阿司匹林问题上专家还没有完全放弃希望，，这是ACTIVE-A将要探讨的问题。在被问及该研究将会有什么发现时，Connolly说只有试验的最终结果才能做出回答。应指出的是ACTIVE-A中的患者无疑比ACTIVE-W的患者年龄更大、病情更重，这意味着试验人群没有可比性。