尽管OASIS-5赢得赞誉，但仍存留疑问

OASIS-5: Experts hail the trial, but some questions about details remain

尽管研究人员和临床医生盛赞OSIS-5研究，将其看做是急性冠脉综合征领域的奠基性研究，但就研究的具体内容仍有一些疑问。

研究结果在本月初的欧洲心脏病学会2005年会上首次公布，结果显示新的Xa银子抑制剂fondaparinux比依诺肝素的出血率显著下降，即意味着30天内的主要临床事件明显减少。来自McMaster大学的Salim Yusuf和Shamir Mehta教授作为研究的领头人总结说，这一结果预示着fondaparinux将成为ACS中的新抗凝制剂。

尽管所有接受采访的心脏病专家都对OASIS-5的结果表示了赞赏并相信fondaparinux代表着新一代抗凝制剂，但仍有很多人表示对此存在疑问，这些疑问多半来自于先前曾参与了依诺肝素研究的学者们。

最主要的疑问是，在OASIS-5中，依诺肝素是否以最小出血危险的方式被给予，如果不是，那么fondaparinux对出血率的降低就似乎不那么有优势了。

但Yusuf和Mehta表示，依诺肝素是按照FDA批准的方式给予的，而且OASIS-5中fondaparinux降低出血率不仅仅出现在个别患者群中，而是所有患者都有这样的表现。他们认为对依诺肝素的剂量，是否合理用药和患者群的选择的疑问是没有根据的。

来自Brigham and Women’s医院的Chris Cannon教授并未参与OASIS-5研究，他表示作为这个领域的局外人，他表示，研究的结果令他印象深刻。他说：“这一研究的结果可能改变目前施行的不稳定心绞痛/非ST段抬高心梗的诊疗常规，研究证实了这一新制剂的早期起效，更加安全和更好的临床效果。如果它能够做到更便宜，并证明其后续效果一样出色，那么它将成为治疗中的主力，并挽救更多生命。

他说：“当回顾所有关于不稳定心绞痛/非ST段抬高心梗的治疗时你会发现，只有介入手段有确证的证据表明可以降低死亡率，因此，fondaparinux 降低死亡率的数据非常有意义。”Cannon还回击了OASIS-5中未合理使用依诺肝素的说法，“制剂使用的方法与ESSENCE和TIMI 11B研究中一样，包括在导管室使用的肝素，因此用法是合理和科学的。”

讨论

对依诺肝素在OASIS-5中用法置疑最大的要数来自Beth Israel医学中心的Marc Cohen教授，他曾参与了多项依诺肝素的研究。他说道：“我并未置疑OASIS-5的结果，的确fondaparinux的出血几率比依诺肝素小，但这一研究并未最好的使用依诺肝素。Fondaparinux的确是个好药，他的效果与依诺肝素相当，但OASIS-5中并未显示，如果合理的使用依诺肝素，fondaparinux将有什么优势。”Yusuf和Mehta则强烈的反驳了这一看法。

依诺肝素在肾功不全中的剂量

Cohen等提得最多的问题就是依诺肝素在肾功不全患者中的应用，他称当肌酐清除率不正常时，降低剂量是正常的做法，但在OASIS-5中，只有肌酐清除率达到3g/dL以上才会降低肝素剂量，这一标准定的太高了，如果患者有肾衰，那么5天足量的依诺肝素足以让肾脏不堪重负并造成危险。

另一个关注于此的是St Michael医院的Shaun Goodman教授，他说道：“有些人认为依诺肝素并未被正确的给予，比如，尽管目前的标签上允许对轻度到中度的肾功不全者使用全量的依诺肝素，但用此标准来衡量药物可能造成的出血率则是不科学的，而且这些情况很难反映临床实际，因为在实际工作中，很少有医生会给肾功不全的患者使用依诺肝素或fondaparinux，为了患者的安全，他们会使用普通肝素。

作为回应，Yusuf和Mehta指出他们严格遵守了FDA就依诺肝素剂量的批文，“FDA的批文规定，当患者肌酐清除率较低时，每日依诺肝素剂量按1mg/kg减少，在肌酐清除率处于中等水平时，主要出血几率减少了45%，在肌酐超过中等水平时，出血率将减少49%。因此，依诺肝素的肾脏清除率不是其出血率高于fondaparinux的原因。在那些肾功完全正常的患者群中，出血率也存在很大差异。”

他们还指出，fondaparinux对肾功不全的患者来说更温和，无论轻度，中度还是重度的肾功不全都可以应对自如。Fondaparinux与依诺肝素最大的差异在于fondaparinux的剂量可以很低，因为它是选择性抑制Xa因子的，并不断自我循环，放大效应。

老年人群的依诺肝素剂量

一些专家还指出了依诺肝素在老龄人群中剂量的问题，来自Alberta大学的Paul Armstrong说在年龄超过65岁的人群中给予过量依诺肝素是OASIS-5获得成功的关键，来自Green Lane医院的Harvey White教授指出，在OASIS-5的设计阶段，很少有关于依诺肝素在老年人中使用的数据，但ASSENT 3研究的结果指出依诺肝素的出血并发症在老年人中较多，可能需要降低剂量。他还指出在比较依诺肝素和普通肝素的EXTRACT研究中，依诺肝素的剂量已经在老年人群中进行了削减。

另外，还有学者指出了OASIS-5中总体的临床效果（包括死亡，心梗，复发缺血和主要出血）在依诺肝素和fondaparinux间基本相当。

附表：OASIS-5研究死亡，心梗，复发缺血和主要出血30天数据

对此，Yusuf指出尽管两个药物在年轻人群中的总体临床效果是相当的，但结果应综合评判，而不应只看重年轻人群。从统计学的角度，依诺肝素在任何组中都没有优势，而在一些组中，fondaparinux占据了上风。从临床实际的角度，所有观察中心都会在遇到某种情况的时候固定使用某一制剂，除非特殊需要，从这个角度来讲，依诺肝素也没有优势。

在导管室内使用普通肝素

另一个被提出来的问题是在导管室内使用普通肝素，来自Texas心脏病中心的James Frerguson教授曾参与了SYNERGY研究，他说，在导管室内使用普通肝素会双倍增加出血危险，由于这一治疗在依诺肝素组中为常规手段，因此导致了研究结果的偏移。

Cohen对此表示赞同，他说：“我们从SYNERGY研究中知道如果在导管室内给予普通肝素并在12小时内给予依诺肝素，那么出血的几率将大大增加。”在SYNERGY中，我们发现依诺肝素与普通肝素在PCI患者中有类似效果，只是在给予足量普通肝素后再给予0.3mg的皮下低分子量肝素会少许增加出血几率。

但OASIS-5的学者们则回应说fondaparinux出血几率的降低在未使用肝素组中一样存在，即在随机分组前使用和未使用的患者，其结果是相同的。肝素的使用并不会影响fondaparinux的出血几率，在那些未行PCI术的患者中，出血几率也降低了42%，在行PCI术的患者中，出血几率降低了54%。Fondaparinux对应出血的降低与是否使用了普通肝素和作用时间都无关。因此从各种角度来看，无论有无PCI，有无肝素，还是老龄和年轻，fondaparinux都有着稳定的优势。

Yusuf还指出：“SYNERGY恰好说明了依诺肝素与普通肝素在抗凝方面没有差异，反而增加了TIMI的主要出血几率，我们不知道后来转为普通肝素是否因为依诺肝素导致了过多的出血并发症，研究的整体结果明确的显示了依诺肝素与出血风险相关，这也许才是真正的结果。”

在谈及PCI中抗凝制剂的选择时，Mehta说道：“在PCI术中，依诺肝素从未显示过比普通肝素更有效，且未获得FDA的批准，AHA/ACC的指南也并不推荐使用。欧洲最近的PCI指南也指出普通肝素优于依诺肝素，即使在ACS的起始阶段。无可争论的事实是，大量北美和欧洲的中心都在PCI中使用普通肝素或bivalirudin，而不是低分子量肝素。”

PCI后的继续抗凝治疗

Cohen等提出了另一个问题是在PCI术后再次使用药物。他解释说：“在美国，5年前我们就不这样做了，在成功的PCI术后，我们将立刻终止抗凝治疗，那么为什么他们要继续呢？”对此Yusuf说：“再次使用并不能解释fondaparinux出血率的降低，在两个组中，fondaparinux都合并较低的出血率。”

OASIS-5: PCI术后主要出血

有意义的研究

尽管问题很多，但所有的专家都给予了OASIS-5和fondaparinux积极的评价，Goodman称OASIS-5是有意义的研究，其结果令人鼓舞。White则相容此研究为“获得了巨大的成功”，他说这一研究提醒人们对抗凝制剂给予更多的关注。Armstrong称OASIS-5提出了一个有趣的结论，而fondaparinux则是替代低分子量肝素的新希望。