HFSA年会上关于奈西力肽的辩论
来源：医心网 发布时间：2005-10-08 09:35
Nesiritide debate takes to the stage at the HFSA annual sessions
在美国心力衰竭协会2005年年会上两个心脏病专家各执一词，就奈西力肽展开了辩论。
辩论始于两年之前，当时纽约North Shore大学医院的Jonathan Sackner-Bernstein在主要杂志上发布文章后，在大会上发布了初步的分析结果，表明奈西力肽能加重或导致肾功能不全并且增加急性失代偿心力衰竭的30天死亡率，心脏在线曾就此进行深入报道，这些发现主要根据多个研究的荟萃分析，某些人对此表示担忧，但另一些则不以为然。
因为他的荟萃分析囊括了所有奈西力肽在急性失代偿心力衰竭的随机试验，Sackner-Bernstein在辩论中说在没有死亡率终点的试验中，“这是奈西力肽是否安全的最佳分析。”
他说，“奈西力肽似乎不具备安全性和有效性，”他指出很多临床医生只是看到了该药物能在很多患者中能快速的缓解胸闷症状，“但是我们必须要认识到正是优于我们试图所得到的结果，我们使很多有严重症状、高危的患者处于危险之中。”
他简单的陈述他的观点，“因为奈西力肽并没有显示出能改善任何有意义的临床终点，并能增加死亡的危险而不是降低危险，所以不能在临床上使用。”
Sackner-Bernstein得出结论要求做出规定敦促FDA 撤出该药物，“法律很清楚了：并不需要证据来证实奈西力肽的危险性，缺乏安全性已经足够撤出给药。”
荟萃分析中治疗30天平均生存和奈西力肽死亡率危险度
| 计算 | 奈西力肽 (%) | 对照 (%) | HR (95% CI) | p |
| 未校正 | 93.5 | 96.0 | 1.86 (1.02-3.41) | 0.04 |
| 校正后 | - | - | 1.80 (0.98-3.31) | 0.057 |
Sackner Bernstei 在HFSA 会议上发布该分析时，德克萨斯西南医疗中心的Clyde Yancy对此提出了置疑，他是奈西力肽最大规模试验的研究者之一，Yancy 支持奈西力肽的价值，他的根据是现有的前瞻性结果，并指出表明可能有害的荟萃分析的多个缺陷，他说，“报告可能增加死亡率的研究是并不以死亡率为终点的随机试验的回顾性、高度选择的荟萃分析。”
Yancy说心脏病专家比普通内科医生更“知道尊重预先确定的主要终点是非常重要的，对分裂这些数据并超越主要终点而作很小的亚组分析深表担忧。”他说，“非常清楚的是，在当前危险敏感的调整环境下阴性发现具有轰动效应，这是争论存在的原因。”
Yancy 的其它观点是
• 和对照组比较，在VMAC 试验中奈西力肽主要血流动力学和症状相关的终点有显著改善，该随机试验是FDA批准该药物的基础。在该试验中目前推荐剂量的奈西力肽并没有显著增加血清肌酐水平，而且肌酐增加者也没有更坏的预后。
• 在Scios公司发起的接受奈西力肽治疗急性失代偿心力衰竭的ADHERE注册试验中，“我们表明生活质量指标有显著的改善，对危险因素校正后死亡率也没有显著差异，同时住院死亡率有降低。”
• 急性失代偿心力衰竭中大剂量利尿剂能增加全因死亡率和猝死率，他指出，“我们可能需要警惕大剂量利尿剂治疗的不良影响，这可能是死亡率危险的原因。”
• 他说，“奈西力肽和自然的多肽人类BNP相同，这是一种导致血管扩张、利尿钠、产生神经内分泌激活、阻止纤维化的自然多肽，难道这些在心力衰竭中不安全和无效吗？”
• “我们需要更多的来自前瞻性、死亡率为终点的随机试验，这是解决问题的途径，不是对试验曲解，而是要根据新的数据和对如何最佳化治疗来解决问题。”
有足够的数据做出决策
休斯顿Baylor医学院的Douglas L Mann教授说，“我认为双方的顾虑都是合理的，”他认为这些问题是医学发展的合理过程，“有安全性方面的顾虑，对安全性方面的反应就要作另外的临床试验，我们将对此做出回答。”
对于停止使用奈西力肽的呼吁，Mann不同意，“临床医生需要深入的看待结果并分析参加试验患者的危险和效益。我认为有足够的数据支持临床医生做出何时和如何使用这些药物的决策。我的个人观点是现在不应改变急性心力衰竭的处理方法，我认为支持在某些患者中使用奈西力肽。”
Sackner-Bernstein 对Yancy的论点做出了直接和间接的回应，并继续提出放弃奈西力肽的基础。
• “安全性不仅仅指的是支持副作用范畴或是否成份是自然产生的，对一种使用的药物，必须有数据支持其安全性或对生活质量的影响和危险相称。”他认为奈西力肽还没有达到要求。
• “2001年FDA 审查奈西力肽时，他们的结论是数据并没有排除使用目前推荐剂量的奈西力肽增加50%的死亡危险。”
• 对于ADHERE注册数据，“我们都知道观察性研究有问题，包括文献报道的有价值的观点，即他们的结果可能因固有的偏倚而可能会误导。我不会对绝经妇女使用激素替代疗法来降低心血管疾病危险，你们肯定也不会，因为观察性数据可能会误导和长期误导。”
• “无论分析是否包括所有急性心力衰竭试验或者是限于目前推荐剂量的试验，结果都表明各组中该药物至少增加80%的危险。”
Sackner-Bernstein发布的和对照比较低和高剂量奈西力肽30天死亡危险汇总
| 试验 | HR (95% CI) | p |
| VMAC, PROACTION, NSGET, 开始剂量0.01-0.02 g/kg/min | 1.86 (1.02-3.41) | 0.04 |
| VMAC, PROACTION, 开始剂量 0.01 /kg/min | 1.89 (0.98-3.63) | 0.052 |
• 在VAMC 中固定低剂量的奈西力肽和低剂量硝酸甘油相比并没有持续血流动力学改善，治疗3小时后也改善锲嵌压，3－24小时间锲嵌压没有差异“考虑到24小时期间硝酸甘油没有逐渐增加剂量尤其令人吃惊，事实上这些数据表明硝酸甘油可能会存在耐药性。”
• 另外在该研究中奈西力肽组在3小时后胸闷显著减轻，但是和硝酸甘油组比较没有显著改善。事实上在24小时的双盲治疗期任何时间都和硝酸甘油组没有差异，“奈西力肽并不比硝酸甘油好，而后者只使用了低剂量。”
• 如果VMAC 的发生肾功能恶化的患者仍有好的预后，那么原因只能是“奈西力肽研究者都是好医生“。该研究中因肾功能恶化而需要干预“奈西力肽组比对照组高229%，因此医生可能进行干预，干扰自然病程，这就是为什么没有更糟预后的原因。”
需要急性治疗的长期试验
明尼苏打大学的Jay N Cohn说，辩论中的担心是合理的，“但是还没有到说该药物不安全或永远不能使用的程度。”
他指出，“双方都认识到得不出答案，都强调仔细设计的试验的必要。”但是对奈西力肽安全性方面的争论引起了如何全面调查急性治疗的问题。“过去我们从没有考虑过急性治疗的长期试验，但是这显然是必要的，尤其是急性治疗开始变为长期治疗，那么我们需要知道是否有不利或有利的长期效应。”
“在我的实践中我不会很经常使用该药物，因为我认为硝酸甘油、硝普钠和利尿剂是很有效的药物。”但是这些药物需要逐渐增加剂量以达到良好的患者反应，而奈西力肽能以固定剂量给药，Cohn说，“这就更方便使用，我认为这是一些医生使用该药物的原因。”当医生或护士没有受过足够训练或没有足够的经验来使用硝酸甘油和硝普钠，以同时保持这些药物的安全性和有效性，造成剂量低于理想剂量，那么奈西力肽可能就会有更好结果。否则“使用别的药物也能获得相似的益处。”
请先登录,先评论.