Califf和Nissen关于依诺肝素和普通肝素的辩论

Califf, Nissen, square off over enoxaparin vs unfractionated heparin

ACC 2005年科技大会的一个辩论会上就依诺肝素和普通肝素在急性冠脉综合征中的价值进行了激烈的辩论，辩论双方是Duke 临床研究所的Robert Califf和克里夫兰诊所的Steven Nissen，辩论使听众受到震撼，一方指责挖掘有利数据，另一方指责目光短浅。

Califf支持依诺肝素，他说，“如果我患有急性冠脉综合征，不仅仅要给我用依诺肝素，还要有知道如何正确使用依诺肝素的医生，这样我才满意。”

Nissen对此持反对意见，他假装赞同重要的SYNERGY 和A to Z试验的研究者，他问到，“临床试验者会做什么呢？设计一个庞大且耗资巨大的临床试验来证实一个更昂贵的治疗优于标准治疗，但不幸的是得到和事与愿违的结果，即新治疗并不比老治疗好，且会有更大的危险。因此所能作的就是修正试验……于是SYNERGY就变成了 SPIN-ERGY."

总体数据

Califf 引用发表在JAMA上的荟萃分析对此进行强力回击，该分析表明在6个发表的试验中依诺肝素能显著降低30天死亡率或心肌梗死的复合终点且严重出血和输血率没有差异，包括“有矛盾的”SYNERGY 和A to Z试验。

Califf说，“在其它辩论中我最终会就是否仅仅是个专家建议和相当不错的图像观察而挠头，在本问题上我们实际上做了临床试验，最一致的决策来自衡量所有的随机试验和观察性数据。”

但Nissen不同意Califf的观点，他指出荟萃分析包括了4个较老的试验，并不能反应更强化和有创的当代ACS治疗。

“这并不是个适当的荟萃分析，因为是将不同种类的试验和过时的试验结合。更老的试验主要评价依诺肝素在药物治疗的患者中的价值，这就淡化了依诺肝素的危险性。”因为更老的试验研究的患者很少作介入治疗。

Califf 从荟萃分析中显示的数据表明从一种抗凝策略换到另一个会有害，“在现实世界中，据我们所知患者来一个医院就诊或被急诊医疗服务发现，可能会使用混杂的多种抗凝治疗……因此当我们将所有随机试验放在一齐分析，使用正确的亚组分析，我们在那些开始就使用一种抗凝药并在整个研究期间都坚持的患者死亡和心肌梗死显著降低，输血没有显著差异，尽管有有利于依诺肝素的趋势，而对于TIMI 主要出血，依诺肝素有轻度的增加。”

Nissen 认为Califf的观点站不住脚，“你告诉我的是亚组分析是有危险的，仅仅是产生假设，我认为需要在SYNERGY中应用同样的标准。”

他继续说，“这种交叉假说好比是将柠檬做成柠檬水，仅是个假说，没有理论支持，尤其没有生物学上的说服力。实际上就是挖掘数据来寻找益处，至多仅是产生了假说，但还需要在前瞻性、随机试验中证实。”

Califf指出STEEPLE 试验表明增量使用依诺肝素是很关键的，和因缓慢入选终止的RESCUE试验，该试验入选的患者在急诊室随机分为依诺肝素或普通肝素，不允许交叉治疗。“我认为RESCUE 试验会检验是否我在此提出的概念是可行的。”

没有共同思想基础

Califf总结说，“我们有很多数据，并不是压倒性的，我会劝说观察事物美好的一面，我们能说的是依诺肝素能适度降低死亡和心肌梗死－只要使用恰当，这和Nissen医生尖刻的看世界不同，我们能使患者获益。”

但Nissen并不同意，他说SYNERGY  试验仅还没有“通过简单的检验”。他指责说依诺肝素的支持者“注意力偏离SYNERGY而放在荟萃分析上。”

Nissen说，“你能回避但不能隐瞒，这就是SYNERGY实际上发生的：主要终点没有差异：有10000例患者，但P 值仅是0.4，TIMI 主要出血的P值是0.008，支持普通肝素。我不知道如何还会有比这更阴性的试验。”

Nissen说不仅仅是药物更昂贵，SYNERGY 中估计依诺肝素比普通肝素的费用要高2百万美元，而且在肾功能不全的患者中依诺肝素更危险。但正如Nissen指出的医生应提前知道患者的肌酐清除率，否则就太晚了。

Nissen总结说，不幸的是“依诺肝素能显著增加严重潜在威胁生命的出血的危险性，能显著增加ACS 治疗的费用，在肾功能不全的患者中不能使用，药物的对抗有困难。因此在更深入的试验证实或否定交叉假说前依诺肝素不能用于ACS。”

Nissen最后作了个无情的机智反驳，“那么Califf你喜欢什么呢？酶升高、象刺伤的猪那样出血还是死亡？请选择一个吧。”

但Califf态度强硬，“如果我入选，不要给我普通肝素然后再换药，这是肯定的，因为我知道如果我一直使用依诺肝素，我会有很低的死亡或心肌梗死的危险，不会增加输血的风险，可能会有比较讨厌的出血，但对我这来说和降低心肌梗死危险性的益处比较起来微不足道。早期治疗有意义，需要在全程给我同样的治疗。”

未来研究展望

辩论结束后Nissen医生在heartwire访谈中反复重申，“我不知道如何才能摆脱一个更顽固的试验。”他解释说他本人不使用依诺肝素，在克里夫兰诊所的冠脉监护病房中也不使用，“选择上有明显的差异，Califf 观察了荟萃分析且发现有一些益处，但我没有看到。”

Califf在他的访谈部分中说，“Nissen医生众所周知的选择戏剧化支持的数据在辩论中被证实，”Califf说他确实使用依诺肝素，“Duke大学的心脏病专家在我们的规则中达成了一致的意见，这在多个场所进行了讨论。”

Califf也引用了Nissen医生关于依诺肝素费用的估计，药物最初较高的费用会被以后长期的效应最终抵消，“我很有信心地说对于没有中重度肾功能不全的患者来和说药物治疗上依诺肝素比普通肝素能更好的保护死亡和心肌梗死，在导管室中也有相似的保护效应。”

Califf说，“我希望达成团队，一致地分析总体数据的多个细微差别，以探讨如何才能给患者最好的治疗，不要使得众多研究者多年艰苦的努力趋于平凡。”