克服Cypher和Taxus的缺陷的新一代药物洗脱支架

Next generation drug-eluting stents tackle shortcomings of Cypher, Taxus

随着多个新型药物洗脱支架（DES）已经在欧洲应用，以及在美国开始关键的临床试验，介入心脏病专家开始希望革新性的新型支架能解他们对Cypher（强生/Cordis）和Taxus支架（波士顿科学公司）的多个顾虑和担心。

Mitchell Krucoff (Duke临床研究所Durham, NC)说，“随着能改变医学治疗前景的突破性技术的出现，最初的技术版本往往变为最糟糕的。第一代DES 实际上就是喷涂上塑料物质的裸金属支架。”

Cypher和Taxus的新型号即所谓的Cypher Select和Taxus Liberte 已经通过CE市场批准，并准备获得美国的批准，这两种新型号支架主要集中于更容易的输送性能，这是早期DES 的重要问题。另外一些公司也试图效仿或改进Cypher获得的成功，它们开发了新型的大环内酯类免疫抑制剂（Limus），比如用于支架释放的biolimus A9 (Biosensors)、everolimus (Guidant)、 tacrolimus (Sorin, Abbott)、和zotarolimus (Abbott, Medtronic)。同时支架构成和设计继续进行革新，很多第二代的药物洗脱支架已经在北美以外的地区上市，这些支架放弃了使用不锈钢作为支架的基础，取而代之的是合金材料，从而保持不透X线性但有更细、更灵活的支撑杆。实际上强生Cordis也有自己的钴铬支架即Cypher Neo，但距离美国的批准还要有数年。

最大和争议最激烈的可能是药物释放的实际机制和多聚物涂层的必要，多聚物被认为是控制药物洗脱的重要部分，其它一些人则认为是一个定时炸弹，有可能增加晚期血栓和其不良组织反应。也有人指责多聚物增加了支架输送的毛刺，尤其是增加了输送球囊和支架本身间的摩擦力或粘性，尽管最初的Taxus和Cypher支架都有多聚物涂层，同期开发的其它的DES如Cook公司的支架计划并没有通过临床检验，未能显示出优于裸支架－饱受指责之处是不能调节药物的释放。

关于多聚物的困惑

但是新型支架重新审视了无多聚物支架额概念，或至少试图开发随时间延长而消失的多聚物。Marie-Claude Morice (Institut Cardiovasculaire Paris Sud, 法国马赛)强调说术者已经有很多年使用裸金属支架的足够的经验，对裸金属支架很有信心，认为保留在冠状动脉中而不会引起晚期不良事件，但对于多聚物来说则不能这么说。

Morice说，“这是个非常重要的问题，当前使用的多聚物涂层反应了DES 发展的早期阶段，裸支架的长期结果已经明确，而多聚物涂层则不然。”

Adnan Kastrati (Deutsches Herzzentrum, 德国慕尼黑)同意这种观点，“为什么支架上要有并不需要的东西呢？没有足够的数据显示多聚物长期会有危险，但仍有一些顾虑。”

这些顾虑有多种原因，Krucoff说其中之一是即使不携带药物的多聚物也能引起动脉局部反应。

Krucoff说，“例如在Cypher支架的临床前工作中，一旦西罗莫司被洗脱就会发生细胞水平强烈的炎症反应，这会导致晚期支架再狭窄。现在非常清楚的是我们并没有在人体观察到该现象，但另一方面这确实被我们一个警示的动物模型，即一旦药物释放，如果多聚物持续存在，它们就不再是惰性物质。”

扫描电镜研究也显示支架输送过程中多聚物的完整性可能会被破坏，发生裂隙或从支架杆上剥离，但是问题的严重程度和临床影响并不清楚。

Krucoff说，“我们永远都不能保证我们找到了真实的标准，例如如果担心高压球囊释放有可能导致多聚物剥离，那么我们这么作了数千例病人，又有几例晚期支架血栓呢。”

Krucoff指出和多聚物完整性相关的潜在问题取决于药物类型、剂量以及多聚物本身的特征，例如Taxus支架的研究显示愈合过程中多聚物携带的药物仅20%释放，但该数字已经足够显著降低再狭窄的危险，多个重要试验已经证明这一点。

Krucoff说，“但是发生意外的罕见的机会如何呢。冠状动脉收缩或重叠支架，在重叠部位高压球囊扩张支架时可能会产生出更多的多聚物片段，或者不同寻常的扭曲、多聚物上洗脱更多的药物，这些会带来什么后果呢？没有多聚物是惰性的，无论是否洗脱药物，抑或组织对多聚物反应如何，所有这些都引起我们的顾虑。”

远离多聚物

Kastrati等最近首次表明有可能不使用多聚物，至少对于相对简单的病变，Kastrati等在ISAR-TEST 试验中使用了西罗莫司应用内部裸支架的一个系统，ISAR-TEST 的结果首次在2005年TCT 上发布，最近发布在循环杂志网络版上，提出非多聚物药物洗脱支架系统有效，而多个非多聚物支架都在这个领域没有成功。

自身涂层支架的经济上的益处是ISAR-TEST 试验背后的多个基础之一，但kastrati坚持说最重要的原因是产生一个不再是永久多聚物涂层的支架。

Kastrati说，“最重要的因素是我们不再有支架上永久的多聚物涂层，这样我们就保证在6个月后就会是我们已经应用多年、不再担心长期效果的金属支架。”

Morice说内部涂层支架是“好的临时解决方案”，和多年后人工皱褶的裸金属支架相似，在DES 费用降低前可能有重要作用。但就长期效果来说，“我不认为自身涂层支架有重要作用，永远都不能和商业设计的支架竞争。”

Morice自己也参与了多个无多聚物支架的研究，最新的是JUPITER试验，检验涂层tacrolimus的非多聚物的Janus 碳支架。Janus在欧洲已经上市，但在美国没有。但JUPITER试验令研究者失望，结果没有显示出独特储存槽设计的tacrolimus涂层的Janus支架优于其裸支架Tecnic 碳支架之处。当Morice首次在TCT 2005上发布该结果时，她说她仍旧认为Janus支架有作用，现在这种看法也没有改变。

Morice在最近的访谈中说，“该型号的裸支架在晚期丢失和再狭窄有非常优异的表现，储存槽的概念也是个好注意，但是药物的效应很小或不存在，尽管tacrolimus 可能是个好的抗再狭窄药物。药物的剂量可能不够或释放范畴没有改善。

第二代支架

其它公司也在致力于解决多聚物粘性和组织反应的问题，方法是仅在支架的非管腔面使用多聚物，思路是直接将药物释放到血管壁，而不是整个血流，实际上即使Biosensor非多聚物的紫杉醇涂层Axxion支架也是在支架外面（非管腔面）涂层有药物。同样Janus支架储存槽设计也仅在支架的外侧释放药物。

实际上Janus和经常被讨论的CoStar支架（Conor 医疗系统）一样可能是首个专门设计用于释放药物的支架。这两种支架都有携带药物的储存槽，而不是支架的外面和内面整个的涂层，而第一代的Cypher和Taxus是这样的。Janus 设计非管腔面洗脱，而CoStar支架在管腔面和非管腔药物不同，就是说抗血小板药物向一个方向释放，而抗增殖药物向另一个方向释放。

Janus根本不使用多聚物，而CoStar使用多聚物PLGA，这是种能生物吸收的多聚物，多聚物仅在携带有药物的小池，支架表面是没有药物的。Krucoff是CoStar支架美国试验(COSTAR II)的研究者，他说“感觉上和输送裸金属支架一样，没有支架粘性，这一点超过了Cypher和Taxus，支架粘性可能和放气问题和支架释放后球囊移出的问题有关。”

Krucoff说，“最即刻的令人注目的差别是凭借所有多聚物都在在这些小药池下部，支架表面本身是钴铬的，因此没有皱褶、粘性材料。和多聚物涂层的支架比较输送非常容易。”

现在需要和不需要的
尽管并不是所有人都同意多聚物绝对必要，多数人承认最佳的策略是在多聚物发挥效应后就应该消失。Sahajanand医疗技术公司（SMT）的Infinnium支架通过专利性的生物可降解多聚物释放紫杉醇，而Conor医疗系统公司也有其CoStar支架上使用的PLGA 生物可降解多聚物。其它在该领域走在前列的是佳腾、Biosensors和泰尔茂公司，其产品分别是Champion,、BioMatrix和Nobori支架计划，都使用了Biosensor公司专利性的生物可降解多聚物。但去年佳腾公司宣布首次在其Xience（以前的Vision）药物洗脱支架取得进展，该支架使用持久的多聚物，和其Champion支架计划不同，因为Champion支架平台上发现有“结合处裂隙”。

Krucoff指出主要以生物可降解多聚物为基础的第二代支架制造的焦点仍是将冠状动脉支架领域已经确立的技术作为最重要的部分：即通过金属支架释放抗增殖药物。除此之外是他认为最好描述为“第三代”的器械，即完全生物降解支架，完全由可溶解的多聚物或镁构成。一些公司如Reva,、Endovasc/TissueGen和 Igaki-Tamai已经在最近几年发表了完全生物降解多聚物的支架的数据，这些多聚物溶解时释放药物。百多力走的另一个途径，其释放药物的镁合金支架会在大于2个月的时间中降解，2004年百多力和Conor签署协议开发完全降解的镁DES。

Krucoff说，“这是个全新的领域，有一些全新的问题仍需要回答，才能使这些完全可降解的支架被使用和获得美国的批准。输送药物的比率以及支架最终丧失其支撑特性的物理特点会有什么差异？金属支撑和可塑性支撑有差异吗？这些问题都嗜待回答。第二代的支架比如Conor支架能很快的推出，因为所采用的成份已经很熟悉了，第三代即完全生物降解的支架进入了一个全新的领域，还有大量的工作来解决基础问题。”

Kastrati同样指出完全可降解平台“是很意思的想法”，但指出这和以前围绕在裸金属支架周围的顾虑相似，当时人们对将金属支架留在冠脉中有所顾虑。这些担心目前已经基本消失。如果多聚物问题能解决且支架设计不会带来晚期危险，使支架全部消失似乎并不必要 ，“如果我们有很好的药物，那么裸金属支架携带好的药物已经足够。”

其它瑕疵

在被问及未来数年希望看到什么类型的革新时，专家指出了安全性和输送性相关的改造，很多已经在临床试验中很好的确立。专门用于分叉病变的DES，比如圆锥形的Axxess-Plus支架（Devax公司）或使得主支和边支DES 置入更为容易的系统和技术。另外一些公司也致力于左主干支架，一些公司开发一个支架上携带不同的药物，目的是抑制平滑肌增殖、降低血栓形成和促进再内皮化。

至少一家公司Xtent公司关注于以定制的长度在单次导管术中如何输送多个支架的问题，该公司开发了一个系统，使术者能先置入一个支架，分离出理想的长度（最大60mm），扩张后再在同一个血管或不同的血管再置入支架，而不需要抽出和再插入导管。Xtent 系统也使用生物可降解多聚物和Biosensors 拥有的BiolimusA49。