冠状动脉支架术后长期和短期氯吡格雷治疗的对比研究——阿根廷支架术后应用氯吡格雷随机试验（RACS）

武警总医院 韩玮 编译

Long-Term Versus Short -Term Clopidogrel Therapy in Patients Undergoing Coronary Stenting (from the Randomized Argentine Clopidogrel Stent [RACS]Trial)

Víctor Bernardi, MD  , Jorge Szarfer,MD ,  Gabriel Summay, MD ,
Oscar Mendiz, MD ,  Máximo Rodriguez Alemparte, MD ,
José Gabay, MD,    Ricardo Sarmiento,MD and Peter B. Berger,MD

摘要

      冠状动脉支架术后对氯吡格雷治疗的理想时间仍存在争议，阿根廷支架术后应用氯吡格雷随机试验（RACS）是一个前瞻性、随机、非盲法试验，入选了1,004例PCI治疗患者，置入裸金属支架后随机分为氯吡格雷30天组和氯吡格雷180天组，同时两组都应用阿司匹林。入选者包括ST段抬高心肌梗死、急性冠脉综合征和稳定性心绞痛患者。主要终点是180天死亡、心肌梗死和卒中的联合终点。两组患者年龄、性别、病史、危险因素和糖尿病比例等基线临床特征均无显著性差异，其中急性冠脉综合征为72%，心肌梗死为15%。出院和30天随访时两组患者死亡率、心肌梗死和卒中发生率均无显著性差异，但是在30~180天期间氯吡格雷180天组的死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点显著降低（4.99% vs. 1.74%，P＝0.010，相对危险降低了65%），两组的总出血事件无显著性差异（0.64％ vs. 1.52％，P＝0.34）。总之在成功置入裸金属支架后，和氯吡格雷维持治疗30天相比，氯吡格雷维持治疗6个月有进一步降低不良事件的趋势。

背景

      CREDO研究证实了经皮冠状动脉介入治疗长期氯吡格雷治疗的益处，但是该研究也有一些局限性。我们开展了阿根廷支架术后应用氯吡格雷随机试验（RACS）以明确置入裸金属支架后氯吡格雷维持治疗180天是否比维持治疗30天更能降低不良事件。

方法和结果

      阿根廷18个研究单位的符合标准的行择期或急诊PCI 的病例入选了此项研究，入选标准包括年龄≥18岁、有心肌缺血症状并有缺血的客观证据，目测大于2.5mm的自身冠状动脉靶病变狭窄程度大于50%，成功置入至少一个支架，24小时内无严重并发症。排除标准包括：阿司匹林或氯吡格雷过敏或有禁忌证；长期氯吡格雷治疗者；7天内曾应用除阿司匹林外的其他非甾体抗炎药；7天内曾应用GP Ⅱb/Ⅲa 治疗；支架内再狭窄或静脉桥血管病变；12个月内患有卒中或短暂脑缺血发作；凝血功能异常；拒绝可能必需的输血；6个月内有严重出血；预期寿命小于1年；参加了其他试验；需要用华法令治疗；3个月内曾行PCI或CABG。没有绝经的女性如果PCI术前7天妊娠实验阴性也可以入选。

      研究期间共完成了10,344例PCI，9,340例被排除，原因1,532例PCI 前应用氯吡格雷治疗，1,336例拒绝参加，803例参加了其他研究，579例7天内接受GP Ⅱb/Ⅲa 治疗，523例需要长期非甾体类抗炎药或华法令治疗，4,567例为其他原因，其中最常见的是不能配合完成随访和调查。所有患者签署知情同意书，研究获得每个参加单位研究调查部门的批准。

      在完成支架置入术后，采用互联网计算机随机分组的方法将患者分为30天或180天氯吡格雷治疗组，同时应用阿司匹林治疗，剂量由其医生决定（75~325mg）。研究为非盲法，未设安慰剂对照。30天后180天氯吡格雷治疗的患者以公开标签的方式继续治疗。

      两组患者在PCI 术前或手术开始即可口服300mg的负荷量氯吡格雷，所有患者都用阿司匹林，17%的患者用GP Ⅱb/Ⅲa （替若非班32%，依替八肽 17%，阿惜单抗 50%），应用比例两组相似。

      研究主要终点是6个月全因死亡、心肌梗死和卒中的复合终点，次要终点是6个月死亡、心肌梗死、卒中和靶血管再血管化复合终点，其他终点包括复合终点的组成部分、心血管死亡、6个月出血和氯吡格雷胃肠道副作用。

      心血管死亡的定义是明确的心血管原因的死亡（包括出血）或不明原因死亡；Q波心肌梗死定义为连续的导联新出现≥0.04s 或深度超过1/4 R波幅度的Q波。围手术期非Q波心肌梗死定义为CK 或CK-MB 增加超过正常值的3倍，或者对于术前CK和CK-MB升高的患者术后比术前水平增加超过50%。在择期CABG的患者中术后MI定义为CK 或CK-MB 增加超过正常值的5倍。卒中定义为新发神经功能障碍持续超过12小时，并进一步分为出血性和缺血性卒中或不确定原因者。急诊靶血管再血管化定义为术后24小时内靶血管PCI 或CABG；即使没有正发生的心肌缺血，因急性心肌梗死或不稳定性心绞痛1周内行再次PCI或CABG；或最后一次缺血发作24小时内行PCI 或 CABG。再血管化定义为任何冠状动脉的PCI或CABG 或周围血管的再血管化手术。出血定义则采用心肌梗死溶栓出血标准定义为严重、轻度或不明显出血，严重出血定义为颅内出血、血红蛋白降低超过5mg/dl的出血。出血达到了严重出血标准但和手术操作有关的应区别对待。

      与设定的对照组死亡、心肌梗死或卒中23.4％的发生率相比，氯吡格雷180天治疗组上述事件发生率为18.5%（可信水平95%，效力80% ，需要2,230例患者）。RACS-1中30天氯吡格雷6个月事件发生率估计很大程度上是根据PCI-CURE 中9个月事件发生率，该研究中患者置入支架后也仅用30天氯吡格雷，术后近9个月随访期间不良事件率是21.7%。我们估计6个月事件可能会稍高（23.4%），因为我们也入选了ST 段抬高型心肌梗死，终点也包括卒中、死亡（是全因死亡而不仅是心血管死亡）。

      在研究实施中CREDO研究结果发表，证实PCI术后氯吡格雷治疗有显著益处。另外研究期间药物洗脱支架在阿根廷的应用也日益增加，因此出于患者安全性角度的考虑，在1,004例患者随机入选后进行了对治疗组患者的不良事件进行了盲法的回顾。当时在分析895例患者的结果时发现一组患者的不良事件率显著低于另一组，因此研究入选被终止。

      Student t 检验被用来分析2个连续变量组间差异，方差分析检验二元变量，计算机绘制Kaplan-Meier生存曲线并用Cox检验比较。数据被描述为mean ± SD，P <0.05，有显著性差异。所有分析都在专用统计软件上完成。1、3、6个月时以电话的形式进行随访，向医生和病人提问其主要终点和次要终点事件，收集患者不良事件或再次住院的病例资料。

      2002年4月~2003年8月共入选了1004例患者，两组基线临床特征见（表1），PCI 前平均氯吡格雷治疗时间为3.3±2.1h，平均范围是1~6小时。两组预先治疗时间相似（30天组和180天组分别是3.24h和3.26h）。两组同时应用的药物没有差异，171例患者（17％）用GP Ⅱb/Ⅲa，90%是在发生并发症或血栓形成时才应用。

      随机后最初30天时２组采用相似的治疗，和预期的一样该期间两组的主要终点和次要终点没有显著性差异（表２）。

      6个月预后资料获得率在30天治疗组和180天治疗组分别是97%和97.6%，两组分别有14例和11例患者失访。180天组死亡、心肌梗死和卒中的主要复合终点显著降低（4.99% vs.1.74%，P＝0.010，相对危险降低了65%），两组心肌梗死、靶血管再血管化或出血发生率分别无显著性差异（表3）。6个月时180天治疗组中2.4%的患者因不良事件而终止氯吡格雷，而30天时终止氯吡格雷的比例是1.1%。

讨论

      RACS 试验显示在置入裸金属支架后6个月氯吡格雷治疗的不良事件发生率显著低于30天氯吡格雷治疗的发生率，且有良好耐受性。

      RACS 是继CREDO试验之后第二个冠状动脉再血管化后长期和短期氯吡格雷治疗比较的研究，但是CREDO 试验有一定局限性，1年氯吡格雷治疗的患者术前负荷量应用时间≥3h，28天氯吡格雷治疗组的患者在PCI时用75mg氯吡格雷。另外较长期服用氯吡格雷是否有益处还存在争议。比CREDO和CURE 试验更长的试验结果发表，认为更长期服用氯吡格雷在PCI 后和ACS 中有益处，而发表在2004年欧洲心脏杂志上的社论文章则不同意这些研究结果，支持在这些临床情况下短期服用氯吡格雷更为合适，因此我们设计了RACS 试验以明确在置入裸金属支架后30天和180天氯吡格雷哪个更好。

      RACS 试验结果总的来看和CREDO 结果一致，在RACS 中主要并发症发生率在住院期间和30天随访时为8.0%，和CREDO 的结果相似（未提前治疗组6.8％，预先治疗组8.3%）。

      CREDO和RACS 试验结果直接表明即使是置入了雷帕霉素药物洗脱支架且已经应用了3个月的氯吡格雷，更长期的氯吡格雷也能获益，不仅仅是降低3个月后相对罕见的支架血栓形成发生率，这一点CREDO和RACS 并没有提及，而且也能降低其他的血栓事件。CREDO研究并没有证实置入紫杉醇药物洗脱支架后氯吡格雷是否要应用6个月以上，尽管CREDO 间接证明了置入裸金属支架后氯吡格雷服用6~12个月的益处。

      RACS 研究也有多个重要的局限性。首先研究是开放标签的，可能存在医生或病人的偏倚。根据PCI-CURE对照组报道的21.7%的事件发生率，我们的研究估计的发生率上调为23.4%，因为PCO-CURE并不包括全因死亡或卒中。但是观察到的终点事件发生率仅为8.6％，因此RACS试验效力不足，两组间的差异可能是来自α错误或偶然误差。6个月氯吡格雷组有更低靶血管再血管化的趋势也表明存在偶然误差，因为已经证实氯吡格雷并不能降低靶血管再血管化发生率，6 个月氯吡格雷有更低靶血管再血管化的趋势使得在次要终点上RACS支持更长期的氯吡格雷。但是该结果和唯一一个PCI后长期和短期氯吡格雷比较试验CREDO 试验结果一致。非盲法试验分析门诊病人的出血是很困难的，因此可能低估了2组的发生率。DSMC 决定根据CREDO 研究以及DES发表的数据进行回顾，研究前并没有如此设计，但DSMC 认为这是研究期间合适的评价方法。并没有考虑该方法可能的统计学影响，如果考虑的话那么接近显著性的主要终点差异可能会比观察到的小。目前应用最多的是药物洗脱支架，氯吡格雷的应用时间为3 或 6个月，这就降低了该研究结果的临床意义，但该研究对于全世界那些10%~60%的裸金属支架使用率的国家仍有临床意义，对应用DES 的患者也有间接的指导意义。