2006年护士和技术员应该了解的介入领域的三个热点话题

北京大学第三医院 郭静萱 北京大学人民医院 刘 健

热点话题一：药物洗脱支架的安全性
 
      有关药物洗脱支架安全性的话题，无疑是2006年中最热门的。而这个话题的引起，来自于2006年巴塞罗那欧洲心脏病年会上的两个临床研究的公布。ESC每日新闻的标题更加醒目：药物洗脱支架增加死亡吗？来自瑞士的Edoardo Camenzind教授将可以获得的有关DES随机试验的数据进行了荟萃分析，主要分析了死亡和Q波心梗等情况。根据最近提供（4年）的随访数据显示，雷帕霉素支架的死亡和心梗发生率为6.3%，而BMS则为3.9%（P＝0.03），紫杉醇支架上述事件发生率为2.6%，BMS为2.3%（P＝0.68）。他的结论是，第一代DES相比BMS具有更高的死亡和心梗发生率。同样来自瑞士的Alain Nordman教授对所有比较第一代DES和BMS的随机、对照试验中涉及心脏性和非心脏性死亡的数据做了荟萃分析。研究显示，包括心脏性和非心脏性死亡在内，置入DES的患者4年的总死亡率更高，36例确定的非心脏性死亡患者中，15例死于癌症，包括淋巴瘤和肺、前列腺、胃、肠、肾脏和直肠肿瘤等。

      随后，美国国家食品与药品管理局（FDA）于2006年9月14日发表了声明。其主要内容为，从2003年和2004年药物洗脱支架在美国市场上市以来，FDA一直严密监测药物洗脱支架并将继续进行监测。在巴塞罗那公布的研究数据还不足以帮助我们在近期完全明确药物洗脱支架血栓形成的机制、风险和发生率。对这些研究的数据进行更多、更正式的评估是必要的，任何结论都应基于认真彻底的回顾分析。患者置入药物洗脱支架后的支架血栓问题是重要的，因为即使支架血栓形成的发生率低，但其存在潜在的、严重的不良后果。同时FDA还非常关注最初入选随机临床试验患者的长期随访，同时也关注更多更加复杂的患者和复杂病变亚组(例如：糖尿病患者、急性心梗患者、多支血管病变或分叉病变、左主干病变及长病变等)。目前，在“真实世界”的随机临床试验和注册研究中，FDA也将继续密切评估接受氯吡格雷(波立维)治疗时限的相关信息，此药为一种与阿司匹林合用以减少和预防药物洗脱支架血栓形成的药物。虽然在FDA批准和指导的临床试验中，最初的选择性给予患者氯吡格雷治疗的时限是恰当的，但对更复杂的患者而言接受氯吡格雷的最佳治疗时限还没有确定。推荐患者接受氯吡格雷治疗的时限和患者对抗小板治疗处方药物的依从性及患者的解剖因素都可能与药物洗脱支架血栓形成相关。FDA也坚信将冠脉药物洗脱支架应用在经FDA批准，以及与制造商实施的关键临床试验的临床和解剖特点相似的患者中，仍然是安全和有效的。已经批准的适应证如下：CYPHER 雷帕霉素冠脉支架适合改善具有缺血症状患者的冠脉内腔直径，适合原发病变长度 ≤30 mm ，参照血管直径介于2.5  ～3.5 mm 的血管。TAXUS Express 紫杉醇冠脉支架适合改善具有缺血症状的患者冠脉内腔直径，适合原发病变长度 ≤28 mm，参照血管直径介于2.5～3.75 mm。

      而来自2006年10月TCT会议和年底在的FDA举行的听证会上公布的数据显示，DES相对金属裸支架（BMS）具有明显的有效性。同时，长达4年随访数据显示无论是雷帕霉素还是紫杉醇药物洗脱支架均具有较好的安全性。而FDA再次发表了有关DES安全性的声明，主要内容如下：与金属裸支架相比，DES置入1年以后发生的支架血栓在两种已获批准的DES中存在微小的增加。 但是，基于可得到的数据，这一支架血栓的增加与金属裸支架相比并没有增加死亡或心肌梗死（MI）的危险。与金属裸支架相比，DES的全因死亡率并没有增加。DES在其已获证实的适应证范围内应用时，血栓问题并没有超过其与金属裸支架相比所带来的益处。需要进行更大型、更长时间的上市前临床试验以及对FDA批准后研究进行更长时间的随访；必须采用统一的支架血栓定义；以及对患者抗血小板治疗的依从性应当给予更多的关注。

      在更加复杂的患者中，存在预期不良事件的增加。与说明书范围内的应用相比，超出说明书范围的DES应用存在更高的支架血栓风险。 超出说明书范围应用的资料很有限，需要进一步的研究以确定更为复杂患者的最佳治疗。

      有关抗血小板治疗的时限问题。几项研究资料表明，与目前CYPHER和TAXUS说明书所建议的抗血小板治疗时限相比，采用更长时限的抗血小板治疗可能获得更多的益处。 抗血小板治疗的最佳时限，尤其是氯吡格雷的使用时限目前还无法确定。而且，在维持应用抗血小板治疗的情况下，DES血栓仍有可能发生。 FDA批准的两种DES的说明书必须参考ACC/AHA/SCAI的PCI操作指南。该指南建议置入DES的患者必须长时间服用阿司匹林以及服用波立维至少3个月（对于植入Cypher的患者）或6个月（对于植入TAXUS的患者），对于低出血风险的患者最好将治疗时限延长至12个月。

热点话题二：是否所有心肌梗死患者均可从冠脉介入治疗中获益
      
      急性心肌梗死治疗的最终目标是尽早地开通梗死相关血管，完全改善缺血区的再灌注，最大限度地减少心肌的坏死，尽可能地保护具有收缩功能的心肌细胞，从而改善该病的急性期和长期的预后。现已明确对症状发作12小时内的ST段抬高的心肌梗死（STEMI）实施直接介入治疗是最佳的治疗策略。而临床上能得到这样治疗的患者不足三分之一。据调查到医院的急性心肌梗死病人中，只有60％在发病12小时以内，其余40％均超过12小时。已往美国和欧洲的研究证实，晚期PCI治疗似乎对降低急性心肌梗死的死亡率作用较小。但实践中多数医生对心梗发作后超过12~36小时的稳定患者仍倾向于在不同时间施行闭塞的冠脉再通。医生们坚信晚期直接PCI仍能使病人受益，获益的可能原因是残余的前向血流或侧支循环，晚期直接PCI还可能减少梗死后的游离壁破裂。支持的研究显示，大约60％的急性心肌梗死病人存在侧支循环，可能是侧支循环的存在保护了存活的心肌。此外，急性心肌梗死病人罪犯血管也常常没有完全闭塞，少量的前向血流也可以保护存活心肌。医生们也深信通过介入治疗解除心肌的缺血将使病人受益。2006年欧洲心脏协会年会上报告的VIAMI 试验是急性心梗后生存力导向的血管成形术研究。结果显示对于梗死区域心肌具有生存能力的急性心梗患者，进行支架植入手术能显著改善患者的预后。对于STEMI发生12小时后、血流动力学和心电活动稳定的无症状患者是否行直接PCI治疗，BRAVE-2试验（JAMA 2005年 6月刊）是一项支持的研究。该研究评价了365例症状出现后12～48小时（中位数23小时）被诊断为STEMI并收入院患者。进门-球囊中位时间为1.7小时。随机分为使用冠脉支架合并阿昔单抗的侵入性治疗组和传统保守治疗组。结果发现：PCI组的左心室梗死范围小于对照组（中位数分别为8％ vs. 13％）；PCI组的死亡、再梗死或中风的发生率低于对照组（4.4％vs. 6.6％），但需注意的是这种差异并无显著性。还有人认为开通无症状的闭塞的梗死相关动脉，不会挽救心肌，但可能有利于改善心室重塑。基于BRAVE-2试验的结果，有些专家建议指南扩大晚期直接PCI的应用范围，但2005年ACC/AHA更新的PCI指南并未扩大晚期PCI的指征。可以说，当前的指南对于这类患者并没有推荐使用介入治疗。长期以来一直缺乏为评估STEMI患者症状出现12小时后，进行首次PCI在治疗中地位而专门设计的研究。2006年美国心脏协会年会（AHA）上报告的闭塞动脉试验(OAT)无疑具有重要的意义。该试验纳入2,166例存在完全冠脉闭塞的心梗患者。研究者比较了单用药物治疗和晚期再灌注治疗(心梗后3~28天行PCI加支架置入)的疗效。平均5年的随访结果显示，晚期再灌注组和单用药物治疗组的死亡、再发心梗和心衰发生率无显著性差异，但前者心梗复发及非治疗相关事件有增多趋势，而且心脏损伤标志物和生化指标水平升高情况多见。OAT的子研究——TOSCA-2结果显示晚期再灌注治疗1年后患者梗死相关动脉保持开放比例(83%)高于药物治疗者(25%)，但是两者的射血分数无显著性差异。该研究显示心梗后晚期再灌注不能减少心血管并发症，也无助于改善心脏泵功能，特别是晚期再灌注相关的心梗复发增多趋势令人担忧。逻辑上开通血管会有益处，但是逻辑推理并不总是对的。在美国每年约5万例这样的患者施行了PCI，考虑到OAT的结果，这些病人是否可能接受了并不需要的介入治疗？这是值得我们深思的。

      是否要在心梗后数天或数周后开通或重建完全闭塞的血管，迄今为止尚是不清楚的或矛盾的。但是，现在最大规模的随机研究证据表明对晚期的心肌梗死患者开通闭塞的梗死相关动脉并不能为患者带来益处，即对稳定的梗死后闭塞病人没有理由常规实施PCI。我们相信心肌梗死后晚期再灌注的问题会再次引起心脏病学界的关注，并不断地得到清楚阐明。

热点话题三：药物支架时代，多支病变患者的血运重建如何选择

      2005年，在美国心脏病年会上发表了动脉血运重建治疗（ARTS II）研究的1年随访结果。该研究主要是观察现代冠脉介入治疗技术（PCI）比较冠脉搭桥（CABG）技术对于多支冠脉病变患者的疗效比较。ARTS II采用了回顾性研究的方法，比较采用现代介入治疗技术与ARTS I研究时的采用冠脉搭桥技术的患者预后情况。此研究入选了来自欧洲19个国家45个中心的607例患者，主要研究目的在于显示雷帕霉素药物洗脱支架（Cypher）相对于ARTSI研究，其有效性和临床花费具有非劣效性。该研究的确显示了采用药物洗脱支架治疗多支血管病变患者，在减少心肌梗死率或降低死亡率等上具有优势。但是，本研究为非随机试验，所以其临床指导意义降低了。其复合终点包括全因死亡率、脑血管事件、Q波或非Q波心肌梗死、以及任何的介入或者外科手术的再次血运重建。1年的随访数据显示，ARTS II PCI治疗组具有高的生存率，较少的心脑血管不良事件和心肌梗死（ARTS II PCI 96.9% 比 ARTS I CABG 92.0%, P< 0.001），但是，在无主要心脏不良事件生存率方面，两种技术无显著性差异（ARTS II PCI 10.4% vs. ARTS I CABG 11.6%）。其研究者认为，根据该试验1年的随访结果，糖尿病和非糖尿病患者中，ARTS II 介入治疗不比ARTS I的CABG具有劣势。

      但是，2006年10月份在美国胸科年鉴上发表了一篇回顾性研究。该文章回顾分析了18,481例冠心病患者的资料，分为药物治疗组，介入治疗组和搭桥治疗组，并根据不同的年份时段进行比较。研究显示，CABG组和PCI组患者的生存率优于药物治疗组，而在多支血管病变组，CABG优于PCI。接受PCI治疗的患者再次血运重建中PCI为46％，CABG为26％，而CABG组再次血运重建中PCI 为31％，再CABG为9％。同时，有近40％的多支血管病变的患者既没有接受介入治疗，也没有接受CABG治疗，这点值得临床医生思考。本研究缺乏DES与CABG在多支病变治疗中比较的数据。研究者也建议应当开展此类比较的大规模、多中心、随机临床研究，以找到问题的答案。针对目前对于DES长期疗效数据的缺乏，该研究者建议未来的随机试验应当注重关注生存率的观察。

      基于上述争论，在2006年TCT大会上宣布了两个正在进行的临床研究的设计。一个为糖尿病患者未来血运重建的评价多支血管病变最佳治疗的FREEDOM研究。入选的糖尿病患者既适合接受PCI，又适合接受CABG治疗。计划有100个中心参加，入选2,400例患者进行随机分组，DES治疗组（Cypher，或Taxus支架 ＋ 阿昔单抗）和CABG组。主要终点为3年死亡、心肌梗死和中风；另一个为SYNTAX随机研究，计划入组1,700例适合进行血运重建的自体冠脉病变患者，随机进入PCI组（Taxus支架）和CABG组。重要终点为1年的主要不良事件，包括全因死亡、心肌梗死、脑血管事件、再次血运重建。同时，美国心脏病基金会（CRF）根据目前有关DES的循证医学证据发布了有关多支血管病变的指南，该指南认为，对于非复杂多支血管病变患者，相对CABG，置入DES为Ⅱa B级证据；而针对复杂多支病变患者相对于CABG，置入DES为Ⅱb B级证据。

      所以，在药物洗脱支架年代，虽然已经有证据显示PCI治疗相对于CABG治疗能使多支血管病变患者受益。但是，针对多支病变，严重病变，及合并糖尿病患者采用PCI治疗仍然缺乏足够的证据，我们需要谨慎的进行血运重建的选择。