TNT研究结果再次证明胆固醇下降越低越好

北京同仁医院 王吉云译

最近，辉瑞公司立普妥（阿托伐他汀）的一项临床研究，治疗达到新靶点（TNT）的结果表明，LDL胆固醇降低得越低越好。

这一研究刚刚在美国心脏病学院大会上公布，显示使用最大剂量(80mg)他汀类药物阿托伐他汀，将稳定的冠心病患者的LDL胆固醇降至70mg/dL与使用10mg他汀类药物将LDL胆固醇降低至100mg/dL相比，前者给患者带来的临床获益更大。这一试验结果已在早些时候发表在新英格兰医学杂志的网络版上。

TNT的主要研究者John Larosa医师称，我们已经进入了一个冠心病治疗的新时期。TNT研究结果显示出，LDL降低与冠心病危险下降之间呈线性关系，即使在LDL水平极低时上述相关性依然存在。LDL胆固醇进一步降低可能会进一步降低全球心血管疾病死亡的负荷。

PROVE-IT和HPS研究结果公布后，美国心脏病学会和美国心脏病学院根据美国国家胆固醇教育计划（NCEP）制定的指南建议在高危急性冠脉综合症患者采用更积极的降脂目标。新的研究结果很可能会影响降脂治疗指南的修订。一些医师包括Cleveland医学中心的Steven Nissen已经开始将相应患者的LDL胆固醇降低至70mg/dL靶目标。

另一名专家，密西根大学的Bertram Pitt医师对此却仍持怀疑态度。他质疑TNT研究的结果是否足以证明稳定的冠心病患者需要调整其LDL胆固醇治疗靶目标至70mg/dL。他指出TNT研究并没能显示进一步降脂可降低死亡率。大剂量他汀类药物治疗组进一步降低LDL胆固醇虽然可改善心血管预后，但是代价却是出现更多的肝酶升高的不良反应。

TNT研究入选10，001名患者，临床冠心病诊断明确，LDL胆固醇水平低于130mg/dL（3.4mmol/L），随机接受10mg/日或80mg/日阿托伐他汀，平均随访4.9年。在治疗期间，80mg/日阿托伐他汀治疗组患者LDL胆固醇下降至平均值77mg/dL。接受10mg/日阿托伐他汀组患者LDL胆固醇下降至平均值101mg/dL。

试验的主要观察终点是出现第一次主要心脏事件，定义为冠心病死亡，非致命性非操作相关的心肌梗死，心脏骤停复苏或致命性或非致命性脑卒中。80mg/日阿托伐他汀治疗组发生主要事件434例（8.7％），10mg/日治疗组为548例（10.9％）。MACE绝对危险下降2.2％，相对危险下降22％（危险比0.78，95％CI 0.69-0.89,P<0.001）。两治疗组总死亡率无明显差别。而80mg组肝转氨酶持续升高的发生率高于10mg组（1.2％比0.2％，p<0.001）。大剂量降脂药物组，肌酸磷酸肌酶没有明显升高，肌痛和骨骼肌溶解的发生率也没有明显增加。

Pitt医师在其评论中指出，TNT研究并不足以比较大剂量和小剂量阿托伐他汀对总死亡率的影响。虽然大剂量组心源性死亡减少26例，但是非心源性死亡增加了31例，这也可能是一个偶然，但是却值得人们关注。如果非心源性死亡确实增加了，那么就应考虑选择最佳的亚组人群使用大剂量以保证其对心肌梗死和脑卒中带来的获益。

Pitt医师提示，其他降低LDL胆固醇的方法，饮食治疗和生活方式改变也对心血管事件产生有益影响，但是更安全。但是他承认多数患者并不能真正做到这一点。

未来有必要比较80mg阿托伐他汀与其他降低LDL胆固醇和增加HDL胆固醇的治疗，如烟酸衍生物，贝特类药物，HDL胆固醇拟似物和CETP抑制物合用小剂量他汀类药物的安全性和有效性。

是否LDL胆固醇是最有效的降脂治疗的靶点？因为有研究显示，载脂蛋白B和载脂蛋白A-1的比值可能是比LDL胆固醇更好的心血管危险因素。

Pitt医师指出，在阿托伐他汀80mg /日这个剂量没有完全被证明安全和有效之前，患者和医师需要认真权衡减少心血管事件的危险和增加非心源性原因的死亡后才能给患者处方。我们需要进一步确认其安全性后才能倡导对稳定冠心病患者的上述治疗目标。