致命的组合---药物代谢性相互作用问题初探

　　这绝不是危言耸听。从１９８６年至１９９６年，世界卫生组织药物不良反应协作中心仅第二代抗组织胺药造成的不良反应死亡报告，就多达１００多例，其发生机制就是药物的代谢性相互作用导致病人严重心律失常。 在这份包括了１７个国家９７６例病例的报告中，造成心脏毒性反应而死亡的药物依次为特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利　等。为此，美国ＦＤＡ已将特非那定撤出市场。列入禁用范围，其他国家不是停用，就是改为处方药而限制使用。其余药物要求在说明书上提出警告。 　　随著药学研究的步步深入，近来以往正常治疗中病人忽然莫名其妙病情恶化或死亡之谜已被揭开。其中相当多的原因是药物代谢相互作用所致。目前已知的有三唑仑与阿米替林、氟西汀与氯氮平、喷司他丁与环磷　胺等等。美国的一项研究表明，住院患者的严重药物不良反应发生率为６.７％，致死性药物不良反应发生率为０.３２％，因药物相互作用的致死率已排名住院患者死亡原因的第四至第五位。 　　药物代谢性相互作用产生的不良反应，与药物本身的毒副反应不同，它是与其他药物并用时而间接发生的。药物的相互作用一般可发生在进入人体后的吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用的发生率最高，临床意义最大。很多人都清楚，药物代谢最主要的场所是肝脏,由它完成药物经人体吸收后的灭活解毒功能，而完成这一生物转化过程离不开肝内的多种　，其中最重要的是细胞色素Ｐ４５０混合功能氧化　。这种　的介导使用占代谢性相互作用的９６％，因此，它也被称为"药　"。 　　然而，药　的多少与质量可受遗传、年龄、体质、营养、疾病、烟酒等多种因素的影响，尤其是药物能显著影响药　的活性，使其或增强，或抑制。由于药　的遗传多态性，药物代谢也存在著种族和个体的差异，尤其是药　中的ＣＹＰ２Ｃ１９和ＣＹＰ２Ｄ６。有的人属于药　的快代谢型（ＥＭ），有的属于慢代谢型（ＰＭ），一般来说，ＥＭ影响药效的全面发挥，ＰＭ可使药物在体内蓄积而易发生不良反应，如此时再服用了抑制药　的药物，后果则更为严重。在日本，２０％的人是ＣＹＰ２Ｃ１９的慢代谢型，而白种人则只占７％，因此治疗溃疡的洛塞克由于被ＣＹＰ２Ｃ１９代谢，而此药的ＰＭ与ＥＭ血药峰值浓度相差７倍，所以日本人发生不良反应的较多，如此时再服用了氟伏沙明等抑制ＣＹＰ２Ｄ６的药物，中毒则在所难免。 　　现已发现，不仅是药物可导致代谢性相互作用不良反应，某些日常饮料、矫味剂也可酿成恶果。１９９４年，国外发现葡萄柚汁（又称胡柚汁）可增加非洛地平的生物利用度，以后又发现它可使环孢素、咪达唑仑等２０多种药物代谢受阻，从而发生不良反应。 　　从１９９８年开始，美国ＦＤＡ要求申报新药要尽量提供体外药物相互作用的研究资料，从而大大减少了药物上市后因严重相互作用而被淘汰出局的巨大风险，更重要的是保证了病人的用药安全。 　　我国目前也有一些药学工作者开始关注药物代谢性相互作用的研究。在前不久结束的中国药师周报告会上，海军总医院孙忠实教授和北京协和医院朱珠副研究员发表了药物代谢性相互作用的论文，立刻引起了与会者的极大兴趣。药物代谢性相互使用问题目前在我国还未引起足够重视，此类研究相对滞后，临床医师和药师都缺乏相关的知识，新药审批也没有这方面的实验要求，由此引发的不良反应时有发生，潜在的危险则时时威胁著病人。因此，正像孙忠实教授所呼吁的那样，应尽快把药物代谢性相互作用研究提上议事日程，管理部门、医师、药师都应即刻行动起来，或未雨绸缪，或亡羊补牢，千方百计保证病人的用药安全。