冠状动脉支架内血栓病理生理机制和临床研究进展（高立建 陈俊 陈纪林）

       阜外心血管病医院 高立建 陈俊 陈纪林

       自从1977年Gruentzig完成第一例冠心病介入治疗以来，冠心病介入治疗经历了经皮冠状动脉腔内成形术、裸金属支架 (bare metal stent, BMS)和药物洗脱支架 (drug-eluting stent, DES)三个阶段。再狭窄率也由经皮冠状动脉腔内成形术时代的40%～50%，BMS时代的20%～40%，降低到目前的10％以下。人们在关注DES有效性的同时更重视其安全性，而2006年关于支架内血栓（stent thrombosis, ST）问题的讨论，使之成为学术界讨论和研究的热点。支架内血栓发生率虽然很低，但由此带来的后果却是致命性的，目前公认的观点认为急性和亚急性血栓主要与支架置入不满意有关（如支架偏小或贴壁不良等），过早停用抗血小板药物是导致晚期血栓形成的主要原因之一。其他与支架内血栓有关的因素包括病变、患者、支架本身生物特性、内皮化不良。

　　本文将从支架内血栓的病理生理机制和临床研究进展进行阐述。

　　1.支架内血栓定义：

　　支架内血栓引发的安全性问题，成为冠心病介入治疗医生和患者共同担心的问题，为了便于不同支架之间发生血栓情况的比较和对DES血栓的危险度、时间窗和发生率的探讨，美国在2006年12月召开的循环系统器械评审会上统一了支架内血栓的定义。

　　根据血栓发生的时间窗分为：①早期支架内血栓：支架置入后0～30天，包括急性支架内血栓 (支架置入后24小时内)和亚急性支架内血栓(支架置入后24小时到30天);②晚期支架内血栓（late stent thrombosis, LST）：支架置入后30天～1年;③极晚期ST(very late stent thrombosis, VLST)：支架置入后超过1年。

　　根据造影结果和临床情况对ST发生的可能性给出的定义。①肯定性支架内血栓：通过造影或者病理确定的支架内血栓。造影通过心肌梗死溶栓的疗效分级判断证实的支架内血栓并且至少下列中的一项在48小时内完成：a)休息时新出现的急性缺血症状b)新出现的急性缺血的心电图表现c)典型的心肌生物标记物动态变化作为急性心肌梗死的证据；经过尸检或者血栓切除后经病理检查确定的近期支架内血栓。②可能性支架内血栓：a)在支架置入一个月内发生的不能解释的死亡；b)支架置入后与时间无关的，没有经造影证实的支架内血栓和无任何明确的原因的与支架置入血管

相关的急性缺血。③不能除外支架内血栓:从支架置入后30天一直到试验随访结束期间发生的不

能解释的死亡。

　　2.支架内血栓的病理生理机制

　　ST尤其是DES ST的机制尚未完全阐明，现有的资料提示以下因素与DES ST有关。

　　①介入手术相关的因素  最后管腔直径较小(支架贴壁不良和/或支架扩张不全)、支架长度、持续慢血流、置入多个支架、正性重塑、夹层、管腔丢失。由于血栓溶解而导致的晚期支架贴壁不良都是导致ST的重要原因。也有研究发现DES长度、扩张不全和残余狭窄与增加ST发生的危险有关，但是这些因素在BMS和DES ST形成上没有差别。

　　②患者和病变相关因素  现有的证据表明低射血分数、糖尿病、高龄、急性冠脉综合征置入支架与ST的形成相关。急性心肌梗死直接支架置入、糖尿病、肾功能衰竭和低射血分数与增加DES ST的风险有关。尤其是急性冠脉综合征的患者可能是由于内皮延迟愈合和内皮覆盖不全，而坏死核暴露于流动的血液中通过提高血小板活性提供了局部炎症和促血栓形成的环境，并且雷帕霉素和紫杉醇有潜在的凝血酶诱导组织因子表达的作用。此外，DES介入治疗要求支架覆盖“从正常到正常”以及DES目前广泛应用于适应证以外的病变，都增加了ST发生的风险。

　　③抗血小板治疗及时间窗 支架作为异物在血管壁内诱发血小板粘附和活化凝血过程，并且支架置入过程中高压扩张和非顺应性球囊的扩张使血管受到的损伤更大，使内膜和中层的致血栓作用分子暴露于血流中，为抗血小板治疗提供了基础。对抗血小板药物低反应性尤其是中断抗血小板治疗与DES ST相关，但是长期应用抗血小板药物预防ST还需要随机前瞻性临床试验观察。虽然有个案报道持续服用氯吡格雷22个月后仍然出现VLST，但目前推荐所有置入DES的患者联用双重抗血小板药物治疗至少12个月，BMS为1个月；对于任何原因不能完成12个月的双重抗血小板药物治疗的患者尽量避免使用DES。对于高危患者（左心室功能不全、糖尿病、急性心肌梗死）和高危病变(小血管、分叉病变、长病变、弥漫病变、左主干病变、多支病变等)更应该重视ST和抗血小板的问题。

　　④支架本身的致血栓特性  无论是金属支架还是药物洗脱支架，支架的金属表面的阳离子电荷作用是支架本身致血栓形成的主要原因之一。开环结构和闭环结构DES比较，前者在支架置入后30天内血小板活化明显增多，有发生ST的倾向；支架丝的厚度、聚合物类型和厚度也起着一定的作用。由于Cypher和TAXUS支架的聚合物不可降解引起的炎症反应也是致血栓形成的原因之一，局部动脉壁内可见嗜酸性粒细胞浸润，进一步分析结果显示为局部CD45阳性淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，研究显示高敏反应发生在DES置入后四个月。聚合物存在的时间、是否为可吸收聚合物以及人体对聚合物的反应都与ST的形成有关系，尤其是聚合物暴露面积增加，不利于内皮的新生。雷帕霉素和紫杉醇作为DES的药物涂层也可能有促血栓形成的作用。雷帕霉素具有抑制血管平滑肌增殖和迁移的作用，它可与靶细胞胞浆受体蛋白FKBP-12 (FK bindimg protein-12)结合，

　　抑制mTOR (mammalian target rapamycin)，而mTOR是磷脂酰肌醇-3激酶通路的下游靶点，mTOR参与抑制内皮细胞和单核细胞中的组织因子的调节过程，因此雷帕霉素在抑制mTOR的同时增加了体内内皮细胞的组织因子的表达。紫杉醇是一种抗微管作用物，剂量控制的紫杉醇能高效地抑制血管平滑肌迁移和增殖，主要抑制细胞周期的G0/G1期和G2/M期。此外，紫杉醇活化c-JunNH2-末端激酶，后者是内皮细胞和单核细胞组织因子重要的活化介质。因此，紫杉醇增加组织因子在内皮细胞的表达。雷帕霉素药物洗脱支架到30天时大约80％的药物已经释放，而紫杉醇药物洗脱支

架有两个释放期，一个是在支架置入后48小时快速释放，随后2周内缓慢低水平释放。两种药物均为脂溶性，因此很容易进入到血管壁和细胞内，使药物在细胞壁内存留，因此雷帕霉素和紫杉醇的促血栓形成环境可能发生在DES置入之后，尤其是支架内急性和亚急性血栓，也可能是晚期血栓，但是这些在临床实践中的发现和ST的关系还需要进一步的研究，尤其是DES置入后动脉壁内组织因子表达的程度和时间。

　　⑤支架与内皮化受损  支架置入后内皮化就开始启动。体外研究发现雷帕霉素和紫杉醇不仅抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，而且抑制内皮细胞。病理检查结果显示在内皮覆盖不全的局部可见微血栓和血小板聚集。DES延迟内皮化和动脉愈合导致潜在的增加促血栓形成的作用。其他的如高敏反应、分叉和开口病变、坏死核暴露于血流中、支架贴壁不良、再狭窄可能都是血栓形成的预测因子。其他影响内皮愈合的因素如中断抗血小板药物、肾功能衰竭、糖尿病、低射血分数以及个体对药物反应和内皮修复的差异。

　　3.临床证据

　　①BMS支架内血栓的临床研究进展  BMS ST主要发生在置入后一个月以内，其急性和亚急性ST的发生率（3％～5％）随着支架置入技术的提高（支架完全贴壁）减少到0.5％～1.9％，有报道ST相关的死亡或者心肌梗死达64.4％。主要相关因素为支架扩张不全、夹层、低射血分数、支架长度、停用噻吩并吡啶、抗血小板药物抵抗、非心脏外科手术应激。BMS ST在不同的病变和患者亚组发生率是不同的（如急性心肌梗死研究中发生率为2.9％）。Cutlip等汇总了6个临床试验和相关非随机注册研究入选的6,186例患者，30天内临床ST发生率为0.9％。Heller等的单中心注册研究结果显示总的ST发生率为1.8％，半数ST发生在支架置入后1周内，半数患者在支架置入后33～270天发生晚期ST。Ong等观察2006例置入BMS和DES患者,30天BMS与DES ST的发生率相似。BMS ST发生主要集中在支架置入后一个月以内，尤其是前2周，而晚期血栓发生则较少。

　　②DES晚期支架内血栓的临床研究进展 DES因其明显降低支架内再狭窄发生率而广泛应用于临床，而且应用范围也越来越广。“真实世界”中大约70％的DES应用于适应证以外的患者，但是自从2001年Liistro报道紫杉醇DES晚发ST以来，陆续就有DES 晚期ST的报道。已有的一些临床试验观察到肾功能衰竭，分叉病变，糖尿病和较低的射血分数（<30％）是DES ST的独立预测因子。但不同的临床试验ST的定义标准不一致，所以其结果也不一样。Ong等观察2,006例应用DES患者，晚期血栓发生率为0.35％，除了过早停用抗血小板药物外，在患者病情稳定的情况下服用一种

抗血小板药物也有晚期血栓发生。Iakovou等观察2,229例置入DES患者，9个月随访ST发生率为1.3%，9例为SES（0.8%），20例为PES【（1.7%），P=0.09】，其中13例死亡（病死率45%）。

　　BASKET研究在支架置入后6个月停用了氯吡格雷并完成随后12个月的随访，结果显示在支架置入后7～18个月，DES和BMS相比，晚期造影证实的ST（2.6% vs. 1.3%，P=0.23）和血栓相关的临床事件明显高于后者，但均未达到统计学差别。虽然以上研究DES与BMS ST发生率无统计学差异，但是DES ST有增高的趋势。2007年新英格兰杂志和美国循环杂志也对ST临床结果进行分析讨论，Mauri等根据美国学术研究联合会（Academic Research Consortium，ARC）ST新定义分析了肯定的和很有可能的ST 4年发生率，Cypher和BMS分别为1.5％和1.7%　(P =0.70)，TAXUS和BMS分别为1.8％和1.4％(P =0.52),而1～4年Cypher和BMS分别为0.9％和0.4％，TAXUS和BMS分别为0.9％和0.6％，但是均没有达到统计学差别。Daemen J等比较了8,146例应用SES或PES介入治疗患者的ST发生率，早期血栓二者相似1.1％ vs. 1.3%,但是晚期血栓为1.4% vs. 1.8%( P =0.031),发生早期ST和晚期ST时分别有87％和23％的患者应用双重抗血小板治疗(P <0.0001)，他们发现急性冠脉综合征和糖尿病是ST总的发生率的独立的危险因素。Park等观察了6,551例置入BMS或DES的患者，其晚期血栓分别为0.17%和0.33%，二者没有统计学差异。用DES治疗的患者发生支架内晚

期血栓与停用抗血小板药物有关，但也发生在双重抗血小板治疗的患者。Stone 等的分析结果显示4年总的ST发生率DES与BMS相比无统计学差别，但1～4年二者相比差别有统计学意义。DES LST的发生率虽然很低，但是还是在逐年增加，Cypher支架每年约增加0.2％，TAXUS每年约增加0.15％，是否4年以后继续增加或者保持在一个稳定的水平目前我们还不得而知，这是需要所有医生引起高度重视的问题。Flavio Airoldi等用多变量分析的方法分析了3,021例患者的支架内血栓发生与停用噻吩并吡啶类药物的关系，他们的结论是6个月以内支架内血栓与停用噻吩并吡啶类药物有关，但是6～18个月没有充足的证据证明DES血栓与停用噻吩并吡啶类药物有关。

　　4小结

　　目前ST的发病机制还不完全清楚，多种因素可能与之有关，但是主要表现在支架药物本身，联合抗血小板药物过早应用或者突然停用和支架涂层这三个方面的因素。

　　生物可降解支架是最理想的药物洗脱支架，目前正在研究中的加速支架内皮化（CD34抗体涂层的内皮祖细胞捕获支架）和可降解聚合物支架显示良好的初步结果，这些都为DES ST问题的解决带来了新的希望。现有的证据表明如果在适应证范围内使用DES还是安全的。