PCI围手术期抗凝治疗新视点（陈韵岱）　

　　首都医科大学附属北京安贞医院　陈韵岱

　　经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中使用球囊扩张血管病变，常使血管病变部位的内膜撕裂，斑块内容物尤其组织因子暴露于血液，激活凝血系统形成血栓；另外置入的支架是一种异物，支架金属表面的生物-血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。因此接受PCI的病人属于血栓高危人群，对这部分病人给予适当的抗栓治疗十分重要。临床上常用的抗凝药物包括肝素和低分子肝素，近年来多项临床试验结果的公布，为抗凝药物的临床应用提供了更多的循证医学依据，也在逐渐改变临床医生对抗凝药物的认识。

　　一、低分子肝素与普通肝素抗凝效果相当

　　多项研究(FRISC、FRIC、TIMI11B、FRAXIS、FRISCⅡ、ESSENCE)证实了低分子肝素(LMWH)的疗效和安全性。其中TIMI11B和ESSENCE研究显示依诺肝素略优于普通肝素，FRIC和FRAXIS研究显示，达肝素和那屈肝与普通肝素的疗效与安全类似。GRACE研究中21,287例NSTEMI和不稳定型心绞痛患者接受LMWH 或UFH治疗。结果显示，在未使用GP Ⅱb/Ⅲa 拮抗剂的患者中，LMWH比普通肝素更能显著降低死亡率。TIMI-25在48个国家共入选了20,479例患者，对入选的患者给予依诺肝素或普通肝素抗凝治疗之后行PCI手术，术后继续抗凝治疗。研究目的是判断在PCI手术前后依诺肝素是否较普通肝素更加有效和安全。随访30天，主要终点是再发心脏事件和死亡，次要终点是出血和中风。结果显示：依诺肝素能够减低PCI术前的死亡和再发心脏事件，这种积极作用持续到PCI术后30天（依诺肝素组10.7%，普通肝素组13.8%， P=0.001)；两组出血率相似（依诺肝素组1.4%， 普通肝素组1.65%），依诺肝素组中风发生率低于普通肝素组(0.3% vs. 0.9%,  P=0.006)。研究表明对于接受PCI 治疗的STEMI患者，依诺肝素可以降低死亡率、心脏病发作的风险，同时依诺肝素不增加出血风险。基于临床研究的结果，目前认为与UFH比较，LMWH疗效相似或更优。由于LWMH至少与UFH等效，而且具有不需监测和操作方便等方面具有优势，LWMH已取代UFH作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。对于推迟血运重建的患者可考虑延长LMWH的用药时间(大于7天)作为血运重建的过渡。但是对于重症、高危患者、STEMI的溶栓和非溶栓的辅助抗凝治疗应首选UFH。针对DES时代PCI术后的抗凝问题，推荐高危人群或术后效果欠理想者、合并并发症者可应用LWMH 5~7天；当不能确定术前充分应用抗血小板药物者，应用LWMH 5~7天；急性冠脉综合征病人未充分抗凝治疗者，应继续术后抗凝治疗。

　　二、在PCI术中应用LMWH安全有效

　　自从PCI问世，一直应用UFH来预防导管和血管内的血栓形成。 STEEPLE试验是世界上第一项评价PCI术中使用依诺肝素安全性和有效性的大规模、随机化前瞻性研究，该试验共有3,528例拟行PCI治疗的患者入选，试验者被随机分成两组，普通肝素组在PCI术中静脉使用普通肝素，并根据活化凝血时间（ACT）调整普通肝素用量；依诺肝素组在PCI术中静脉使用依诺肝素（分两个亚剂量：0.5mg/kg和0.75mg/kg）。结果显示：在安全性评价上依诺肝素组严重出血事件的发生率比普通肝素组下降了57%，(分别为1.2%和1.8%，P=0.007)，轻度出血事件的发生率无明显差异。在有效性方面依诺肝素组术中抗凝达标率在0.5mg/kg剂量亚组为78.8%，0.75mg/kg剂量亚组为91.7%，均高于普通肝素组19.7%的达标率(P<0.001)；同时，在依诺肝素组，PCI术30天内的全因死亡、非致命性心梗以及紧急靶血管血运重建联合事件的发生率（分别为7.2%和7.9%）也低于普通肝素组(8.4%)。STEEPLE试验以充分的证据证明了依诺肝素在PCI术中的安全性和有效性。

　　SYNERGY研究入选的NSTE-ACS患者随机接受普通肝素和依诺肝素治疗，结果发现：2组患者缺血事件的并发症相当，但在PCI治疗时换用抗凝药物的患者出血事件的发生率则显著增高，这些患者PCI时应用的抗凝药物不同于随机分组后的用药或不同于患者入选试验以前的抗凝用药。基于这一结果，ACCP7指南建议在接受LMWH抗凝治疗的NSTE-ACS患者PCI术中也应连续使用LMWH，不与UFH交替。2005年美国心脏协会指南已将在“LMWH作为UFH的替代药物应用于不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者的PCI治疗”作为Ⅱa类适应证。

　　多数接受PCI的NSTE-ACS患者术前可能已应用LMWH，对于PCI术前已皮下注射LMWH的患者，额外抗凝治疗应根据最后一次使用依诺肝素的时间，如PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间≤8小时，建议不再追加抗凝治疗。如果PCI术前最后一次使用LMWH的时间在8～12小时之间，建议在PCI开始时静脉注射LMWH(依诺肝素0.3mg/Kg)。如果PCI术前最后一次使用LMWH时间﹥12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。

　　三、肝素抗凝的替代治疗——直接凝血酶抑制剂

　　直接凝血酶抑制剂(DTI)能够直接抑制Ⅱa，不需要ATⅢ，并且能够抑制与纤维蛋白结合的Ⅱa。在PCI术中应用的DTI主要为比伐卢定和阿加曲班，其中比伐卢定的使用范围要广于阿加曲班。阿加曲班仅用于HIT患者的PCI术中抗凝以替代UFH。在BAT研究中，4,312例不稳定心绞痛或心梗后需要PCI治疗的患者随机分组，PCI术中分别接受比伐卢定和UFH抗凝治疗。研究显示，比伐卢定使患者PCI后7日内联合终点（死亡/心梗/再血管化）发生风险相对下降22%，同时明显降低严重出血并发症，相对风险下降69%。在心梗后患者的亚组分析中也得到了相似的结果。BAT研究是在支架和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂广泛使用前进行的，其结果说明比伐卢定在抗凝效果和预防出血上均优于UFH。

　　REPLACE-2临床试验对比研究了比伐卢定与UFH联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗在非高危患者PCI治疗中的疗效和安全性。研究的主要终点为30天内的严重出血和心脏不良事件（包括死亡、心梗、靶血管血运重建等联合事件），结果发现比伐卢定组患者的主要终点事件发生率为9.2％，低于UFH联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合治疗的患者（10％）；同时研究发现比伐卢定组患者的出血事件（包括严重出血和轻度出血事件）明显减少（2.4％vs.7.1％，P<0.001）。虽然比伐卢定组患者在围手术期非ST段抬高型心梗的发生率略有增高，但患者在1年中的死亡率没有明显增加(1.89％ vs. 2.46％)。这项试验虽然没有证明比伐卢定要优于标准的治疗方案，但至少说明比伐卢定可以作为一种合理的替代药物应用于非高危患者的PCI治疗。同时在肝素诱导的血小板减少症患者和肾功能不全的患者中，比伐卢定也是一种较好的选择。

　　ACUITY研究入选 13,819例ACS患者，随机分为肝素(普通肝素或依诺肝素)+GPⅡb/Ⅲa抑制剂组、比伐卢定+GPIIb/IIIa抑制剂组或单独GPⅡb/Ⅲa抑制剂组。7,789 例患者进行了PCI。结果显示，与使用肝素+GPⅡb/Ⅲa 抑制剂相比，单独使用比伐卢定能有效防止缺血事件，并能显著降低出血并发症；PCI中比伐卢定可以替代常规的抗凝药物，尤其是在患者有高出血危险时。

　　ACC指南已将比伐卢定在低危患者择期PCI治疗中作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的替代药物（Ⅱa类适应证，B级证据）；在肝素导致血小板减少症的患者使用比伐卢定或阿加曲班替代肝素治疗（Ⅰ类适应证，B级证据）。而对于其他DTI，如水蛭素和重组水蛭素等由于其半衰期长，出血风险高，不作为PCI术中抗凝用药。

　　UFH使用方便、易于监测、价格低廉，出现并发症时容易处理，正是由于这些原因使其在抗凝治疗中的地位无法动摇。目前UFH依然是冠脉介入术中首选的抗凝药物。LMWH能达到与UFH同等抗凝效果的同时减少出血并发症，在接受PCI的ACS患者中，应用LMWH的效果优于UFH。需要注意的是这一结果是在患者接受标准LMWH皮下注射（依诺肝素1mg/kg；那曲肝素0.1ml/10kg；达肝素120u/kg）后取得的。LMWH在稳定型心绞痛择期PCI中的应用仍缺乏证据。DTI仍主要用于合并肝素诱导的血小板减少症患者PCI术中抗凝。虽然比伐卢定在择期PCI中取得良好结果，但该药物在我国并没有上市，缺乏临床使用经验。随着冠脉介入技术的发展，抗凝药物也不会总停留于UFH上。结合循证医学结果，我们应根据患者的不同情况选择使用适合的抗凝药物，以保证冠脉介入手术安全地进行。